Adulte Neurogenese des Säugers: Rolle von extrazellulären Nukleotiden als Signalstoffe
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Untersuchungen zur Rolle der purinergen Signalübertragung für die adulte und embryonale Neurogenese wurden vom Antragsteller zusammengefasst. Zu Beginn unserer Untersuchungen lagen andere Arbeiten zur Rolle extrazellulärer Nucleotide bei der Kontrolle der adulten Neurogenese nicht vor. Inzwischen ist das Feld gewachsen und es sind weitere Arbeiten erschienen, in denen unsere Befunde bestätigt und erweitert wurden. Diese Arbeiten bestätigen, dass Aktivierung der metabotropen P2Y1- und P2Y2-Rezeptoren intrazelluläre Calciumtransienten und die Proliferation sekundärer Neurosphären stimulieren. Die Arbeit von Lin et al. (2007) bestätigt unter anderem unsere Befunde zur Lokalisierung von Ecto-ATPaseaktivität in der SVZ und auf den Vorläuferzellen des Hippokampus. Darüber hinaus liefert sie den wichtigen direkten Nachweis der Freisetzung von ATP aus kultivierten adulten Vorläuferzellen (Neurosphären). In einer in Nature publizierten Arbeit wurde der NTPDase2 eine zentrale Rolle bei der Augenentwicklung von Xenopus-Larven zugewiesen. Diese Arbeit impliziert, dass ein Signalweg über extrazelluläres ADP die Induktion des „eye-field transcription factor“ Pax6 und die gesamte Augenentwicklung auslösen kann. Der NTPDase2 und dem P2Y1-Rezeptor kommen dabei Schlüsselrollen zu. Neuere Arbeiten weisen insbesondere eine Rolle von ATP und P2Y1-Rezeptoren für die embryonale Neurogenese nach. Akute Schnitte des Rattenhirns zeigen im Bereich der SVZ spontane Ca2+-Wellen. Diese Wellen laufen über die radialen Gliazellen durch den gesamten embryonalen Cortex in Richtung Pia. Sie erfordern eine über Connexin-Hemikanäle erfolgende Freisetzung von ATP und eine durch P2Y1-Rezeptoren induzierte IP3-abhängige intrazelluläre Ca2+-Freisetzung. Unterbrechung der Ca2+-Wellen reduziert die Zellproliferation in der ventrikulären Zone. In Schnitten der embryonalen VZ und SVZ der subventrikulären Zone der Maus sind P2Y1-Rezeptoren von zentraler Bedeutung für die Zellwanderung und letztlich die Ausbildung der SVZ. Auch hier hängt die Ausbreitung von Ca2+-Signalen ab von der zellulären Freisetzung von ATP und der Mobilisierung intrazellulären Calciums in den Zellen der VZ. Wird der Mechanismus blockiert, wird die Ausbildung der SVZ erheblich beeinträchtigt. Insgesamt stärken diese Befunde weiter die Hypothese, dass Nucleotide als Signalmoleküle einen signifikanten Beitrag zur embryonalen und auch adulten Neurogenese leisten können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2008). ATP and acetylcholine, equal brethren. Neurochem Int 52:634- 648
Zimmermann H
- (2008). Capillary electrophoresisbased nanoscale assays for monitoring ecto-5'-nucleotidase activity and inhibition in preparations of recombinant enzyme and melanoma cell membranes. Anal Biochem 373:129-140
Iqbal J, Jirovsky D, Lee SY, Zimmermann H, Müller CE
- (2008). Distribution of ectonucleotidases in the rodent brain revisited. Cell Tissue Res 334:199-217
Langer D, Hammer K, Koszalka P, Schrader J, Robson S, Zimmermann H
- (2008). Purinergic receptor activation inhibits osmotic glial cell swelling in the diabetic rat retina. Exp Eye Res 87:385-393
Wurm A, Iandiev I, Hollborn M, Wiedemann P, Reichenbach A, Zimmermann H, Bringmann A, Pannicke T
- (2009). Coordinate pathways for nucleotide and EGF signaling in cultured adult neural progenitor cells. J Cell Sci 122:2524-2533
Grimm I, Messemer N, Stanke M, Gachet C, Zimmermann H
- (2009). Nucleoside-5'-monophosphates as prodrugs of adenosine A2A receptor agonists activated by ecto-5'-nucleotidase. J Med Chem 52:7669-7677
El-Tayeb A, Iqbal J, Behrenswerth A, Romio M, Schneider M, Zimmermann H, Schrader J, Müller CE
- (2009). Prostatic acid phosphatase, a neglected ectonucleotidase. Purinergic Signal 5:273-275
Zimmermann H
- (2009). Purinergic signalling in the nervous system: an overview. Trends Neurosci 32:19-29
Abbracchio MP, Burnstock G, Verkhratsky A, Zimmermann H
- (2009). Structure-activity relationships of anthraquinone derivatives derived from bromaminic acid as inhibitors of ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolases (E-NTPDases). Purinergic Signal 5:91-106
Baqi Y, Weyler S, Iqbal J, Zimmermann H, Müller CE
- (2009). The expanding field of purinergic signalling. Trends Neurosci. 32: 1
Burnstock G, Abbracchio MP, Lewis S, Verkhratsky A, Zimmermann H
- (2009). Trophic functions of nucleotides in the central nervous system. Trends Neurosci 32:189-198
Neary JT, Zimmermann H
- (2010). Development of potent and selective inhibitors of ecto-5'- nucleotidase Based on an anthraquinone scaffold. J Med Chem 53:2076-2086
Baqi Y, Lee SY, Iqbal J, Ripphausen P, Lehr A, Scheiff AB, Zimmermann H, Bajorath J, Müller CE
- (2010). Knockdown of tissue nonspecific alkaline phosphatase impairs neural stem cell proliferation and differentiation. Neurosci Lett 485:208-211
Kermer V, Ritter M, Albuquerque B, Leib C, Stanke M, Zimmermann H
- (2010). Nucleotides and EGF induce parallel cytoskeletal rearrangements and migration in cultured adult murine neural stem cells. Acta Physiol (Oxf) 199: 181-191
Grimm I, Ullsperger SN, Zimmermann H
