Analysis of the influence of histone deacetylase inhibitors on the SMN2 histone code and the pathogenesis of spinal muscular atrophy

• Antragstellerin: Professorin Dr. Brunhilde Wirth
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2004 bis 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5437135

Die spinale Muskelatrophie (SMA), eine autosomal rezessiv erbliche neuromuskuläre Erkrankung, wird durch Verlust des survival motor neuron (SMN1) Gens verursacht. SMN2, eine nahezu identische Kopie, codiert zu nur ca. 10% eines zu SMN1 identischen Proteins. Die meisten SMN2-Transkripte sind alternativ gespleißt und erzeugen ein instabiles, trunkiertes Protein. Der Schweregrad der Erkrankung wird durch die Anzahl der SMN2-Kopien beeinflusst, welche ein exzellentes Ziel für eine SMA-Therapie darstellen. Wir haben die molekularen Ursachen für das alternative Spleißen sowie mehrere endogene (Htra2-b1, hnRNP-G, RBM) und exogene Faktoren (Valproinsäure u.a. Histon-Deacetylase-Inhibitoren) identifiziert, die das korrekte Spleißmuster von SMN2 weitgehend wiederherstellen. Im Rahmen dieses Antrages werden folgende Ziele gesetzt: (1) Identifizierung der Spleißfaktoren, die an der Regulation der SMN2 RNA-Prozessierung beteiligt sind, (2) in-vivo Untersuchungen der Spleißfaktoren und deren Einfluss auf die SMA durch Generierung von doppelt-transgenen Mäusen bzw. knock-out Mäusen, (3) Identifizierung der Mechanismen über die SMN die Menge an SMN-interagierenden Proteinen und Htra2-b1 reguliert, (4) Analyse der Wirkungsmechanismen der HDAC-Inhibitoren auf das SMN-Protein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen