Kontrolle von Tumorwachstum und Tumorangiogenese durch spezifische T Helferlymphozyten

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Röcken
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2004 bis 2005
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5437565

Die Beschreibung von Tumor-assoziierten Antigenen (TAA) hat die Tumorimmuntherapie auf eine rationale Basis gestellt. Hauptziel moderner Immuntherapien ist es CD8+ zytotoxische T Lymphozyten zu generieren um Tumorzellen spezifisch zu lysieren. In Vorarbeiten fanden wir, dass TAA-spezifische, Interleukin 4-produzierende Th2 Lymphozyten Tumorwachstum fördern, während es TAAspezifische, Interferon g (IFN-g) produzierende Th1 Lymphozyten hemmen. Übereinstimmend mit gleichzeitig publizierten Daten anderer Gruppen zeigte sich, dass Th1 Lymphozyten Tumorwachstum stärker hemmen können als zytotoxische CD8+ Lymphozyten. Wichtig ist, dass TAA-spezifische Th1 Lymphozyten nicht nur transplantierte Tumoren eliminieren sondern auch wirksam endogen wachsende Inselzellkarzinome in RIP1-Tag2-Mäusen hemmen. RIP1Tag2-Mäuse entwickeln aufgrund eines gestörten Apoptosemechanismus mit 8 Wochen aggressiv wachsende Adenome, die bis zur 12. Woche in Karzinome übergehen. Entgegen den Erwartungen zerstörten die TAA-spezifischen Th1 Lymphozyten die Tumoren nicht, sondern hemmten selektiv Tumorwachstum und Tumorangiogenese. Der Therapieerfolg war strikt von IFN-g- und Tumor Nekrose Faktor Rezeptor 1 (TNFR1)-vermittelten Signalen abhängig. Da diese und andere kürzlich publizierte Daten darauf hinweisen, dass Th1 Lymphozyten auch über andere Mechanismen als Lyse oder Apoptoseinduktion Tumorwachstum kontrollieren könnten, untersuchen wir am Modell der RIP1-Tag2-Mäuse, wie Th1 Lymphozyten Tumorangiogenese und Tumorwachstum beeinflussen. Drei Themen werden primär analysiert: 1) Die Migration der Th1 Lymphozyten in das Tumorgewebe. 2) Mit Hilfe der Laserdissektionsmikroskopie wird der Einfluss von Th1 Lymphozyten auf pro-entzündliche und anti-angiogene Mediatoren in definierten Zellen, wie Tumorendothelien, Tumorstroma und Tumor-infiltrierenden Makrophagen untersucht. 3) Da TNFR1-Signale und Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) die Tumorentwicklung kontrollieren, generieren wir RIP1-Tag2 Mäuse, die während der Embryonalzeit Vascular Endothelial Growth Factor (PdX-VEGF) in der Pankreasanlage exprimieren. Der Vergleich der Interaktionen zwischen Th1-Immunantwort, Angiogenese und Tumorwachstum in RIP1-Tag2, RIP1-Tag2x TNFR1-/- RIP1-Tag2xPdX-VEGF und RIP1Tag2x TNFR1-/-xPdX-VEGF Mäusen wird grundlegende Erkenntnisse über den Einfluss des Immunsystems auf Tumorwachstum, Tumorangiogenese und langfristig auch Tumordifferenzierung liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen