Expression, Funktion und Regulation des neuen Peptidhormons Hepcidin

• Applicant: Professor Dr. Hasan Kulaksiz
• Subject Area: Gastroenterology
• Term: from 2004 to 2012
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5438161

• Final Report Year: 2012

Final Report Abstract

Dem Peptidhormon Hepcidin kommt als antimikrobiellem Peptid und zentralen Regulator des Eisenstoffwechsels eine besondere Rolle zu. Zu Beginn der zurückliegenden Förderperiode war nur wenig über die Expression und Regulation von Hepcidin bekannt. Wir konnten in den letzten 6 Jahren einen wichtigen Beitrag zu einem besseren Verständnis der Rolle von Hepcidin leisten und unsere Ergebnisse in zahlreichen hochrangigen Journalen veröffentlichen. Dabei war insbesondere die Entwicklung spezifischer Antikörper von grundlegender Bedeutung und hat es uns zum ersten Mal erlaubt, Untersuchungen zur Regulation von Hepcidin auch auf der Proteinebene durchzuführen. Durch die Etablierung der ELISA-Assays für Prohepcidin und Hepcidin ist es nun zusätzlich möglich, die spezifischen Hepcidinkonzentrationen im Serum, aber auch in anderen biologischen Proben, schnell und unabhängig von teurem Equipment zu bestimmen. Da diese ELISAs für einen großen Nutzerkreis zugänglich sind, kann unser Wissen über die Rolle von Hepcidin bei verschiedensten Pathologien schneller als bisher möglich vertieft und ausgebaut werden. Mit Hilfe unseres etablierten Zellkulturmodells der Steatosis hepatis konnten wir bereits zeigen, dass Hepcidin in Abhängigkeit der zugegebenen Fettkonzentration reguliert wird. Wir haben wichtige Einblicke in die zugrunde liegenden Mechanismen erhalten, die verdeutlichen, dass die Fetteinlagerungen mit schwerwiegenden Störungen der Eisenhomeostase einhergehen. Weitere Studien sind jedoch nötig, um die Mechanismen vollständig aufzuklären. Unsere Forschungen der letzten Jahre haben sich darüber hinaus auch auf die bisher nur wenig beachteten extrahepatischen Hepcidinexpressionen konzentriert. Wir konnten erfolgreich nachweisen, dass Hepcidin auch in Herz, Pankreas, dem biliären System und im Magen gebildet wird. Dabei scheint Hepcidin in den meisten dieser Organe protektive Funktionen zu erfüllen. Nach kardialer Ischämie aber auch bei Entzündungen der Galle und des Magens wird Hepcidin vermehrt produziert. Dadurch wird die Eisenaufnahme im Darm aber auch die Freisetzung des Spurenelementes aus Makrophagen reduziert. Somit verringern sich toxische Schäden durch reaktive Sauerstoff-Spezies, deren Entstehung durch freies Eisen begünstigt wird. Für Hepcidin im Magen konnten wir eine bisher unbekannte Funktion des Peptides als Regulator der Säuresekretion nachweisen. Die Bedeutung dieser neuen Funktion für den systemischen und lokalen Eisenstoffwechsel wird in zukünftigen Studien aufgeklärt. Unsere Forschung im Bereich der extrahepatischen Hepcidinexpressionen hat neue interessante Forschungsfelder eröffnet, die inzwischen weltweit Beachtung gefunden haben.

Publications

• Alcohol metabolism-mediated oxidative stress down-regulates hepcidin transcription and leads to increased duodenal iron transporter expression. J Biol Chem 2006;281: 22974-22982.
  Harrison-Findik DD, Schafer D, Klein E, Timchenko NA, Kulaksiz H, Clemens D, Fein E, Andriopoulos B, Pantopoulos K, Gollan J.
  
• Localization of the iron-regulatory proteins hemojuvelin and transferrin receptor 2 to the basolateral membrane domain of hepatocytes. Histochem Cell Biol 2007;127: 221-226.
  Merle U, Theilig F, Fein E, Gehrke S, Kallinowski B, Riedel HD, Bachmann S, Stremmel W, Kulaksiz H.
  
• Regulation of hepcidin in HepG2 and RINm5F cells. Peptides 2007;28: 951-957.
  Fein E, Merle U, Ehehalt R, Herrmann T, Kulaksiz H.
  
• The iron regulatory peptide hepcidin is expressed in the heart and regulated by hypoxia and inflammation. Endocrinology 2007;148:2663–2668.
  Merle U, Fein E, Gehrke SG, Stremmel W & Kulaksiz H.
  
• Heart and iron deficiency anaemia in rats with renal insufficiency: the role of hepcidin. Nephrology (Carlton) 2008;13: 636-645.
  Toblli JE, Cao G, Rivas C, Kulaksiz H.
  
• Pancreatic beta-cells express hepcidin, an iron-uptake regulatory peptide. Journal of Endocrinology 2008;197:241–249.
  Kulaksiz H, Fein E, Redecker P, Stremmel W, Adler G & Cetin Y.
  
• Expression des Eisenregulators Hepcidin in Parietalzellen. Z Gastroenterol 2009; 47:855-1009; Georg Thieme Verlag Stuttgart New York.
  Schwarz P, Strnad P, Singer N, Adler G, Kulaksiz H.
  
• Identification, sequencing, and cellular localization of hepcidin in guinea pig (Cavia porcellus). J Endocrinol 2009;202: 389-396.
  Schwarz P, Strnad P, Singer N, Oswald F, Ehehalt R, Adler F, Kulaksiz H.
  
• Sequenzierung und Charakterisierung des Hepcidingens und seine zelluläre Lokalisation im Meerschweinchen (Cavia procellus). Z Gastroenterol 2009; 47:855-1009; Georg Thieme Verlag Stuttgart New York.
  Kulaksiz H, Strnad P, Singer N, Adler G, Schwarz P.
  
• H. plyori-Infektion reguliert Hepcidin im Magen. Z Gastroenterol 2010;48:855-1085; Georg Thieme Verlag Stuttgart New York.
  Kübler J, Schwarz P, Adler G, Kulaksiz H.
  
• Hepcidin im Magen: Ein neuer Regulator der Säuresekretion. Z Gastroenterol 2010;48:855-1085; Georg Thieme Verlag Stuttgart New York.
  Schwarz P, Müller K, Strnad P, Adler G, Kulaksiz H.
  
• The iron-regulatory peptide hepcidin is upregulated in the ischemic and in the remote myocardium after myocardial infarction. Peptides. 2010;31:1786-1790.
  Simonis G, Mueller K, Schwarz P, Wiedemann S, Adler G, Strasser RH, Kulaksiz H.
  
• A novel, monoclonal antibody immunoassay for the detection of human serum hepcidin. J Gastroenterol 2011;46: 648-656.
  Schwarz P, Strnad P, von Figura G, Janetzko A, Krayenbühl P, Adler G, Kulaksiz H.
  
• Gastrales Hepcidin und seine Rolle bei der Regulation der Magensäure-Sekretion. Z Gastroenterol 2011;49:1007-1216; Georg Thieme Verlag Stuttgart New York.
  Schwarz P, Peyssonnaux C, Vaulont S, Strnad P, Kulaksiz H.
  
• Hepcidin is an antibacterial, stress-inducible peptide of the biliary system. PLoS One 2011 ;6:e16454.
  Strnad, Pavel; Schwarz, Peggy; Rasenack, Maria C. D.; Kucukoglu, Ozlem; Habib, Rayan I.; Heuberger, Dominik; Ehehalt, Robert; Müller, Michael W.; Stiehl, Adolf; Adler, Guido & Kulaksiz, Hasan
  
• Pathways for the regulation of hepcidin expression in anemia of chronic disease and iron deficiency anemia in vivo. Haematologica 2011;96:1761-1769.
  Theurl I, Schroll A, Nairz M, Seifert M, Theurl M, Sonnweber T, Kulaksiz H, Weiss G.