Die Mechanismen der synaptischen Plastizität, vermittelt durch die extrazellulären Glykoproteine Tenascin-C und Tenascin-R

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Dityatev, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2004 bis 2007
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5439158

Zwei Mitglieder der Tenascin-Familie extrazellulärer Matrixglycoproteine, Tenascin-C und Tenascin-R, spielen eine wichtige Rolle in der Langzeitpotenzierung (LTP), die ein breit angewandtes Modell für Lern- und Gedächtnisleistung auf zellulärer Ebene ist. Ausgehend von unseren vorherigen in-vitro-Studien ist es nun unser Ziel, die dieser Rolle zugrunde liegenden Mechanismen aufzuklären und die funktionelle Signifikanz der Tenascine bei der Modulation synaptischer Plastizität in vivo zu bestätigen. Da die von spannungsabhängigen L-Type-Calciumkanälen (L-VDCC) abhängige Signaltransduktion in Tenascin-Cdefizienten Mutanten verändert ist, planen wir den Einfluss von Tenascin-C auf die Aktivität und das Expressionsprofil dieser Kanäle zu untersuchen. Darüber hinaus möchten wir die spezifischen Untereinheiten der L-VDCC und die Tenascin-C-Domänen identifizieren, die für diese Regulation verantwortlich sind. Die Verringerung der LTP in adulten Tenascin-R-defizienten Mutanten ist begleitet von einer Erhöhung der exzitatorischen Transmission und einer verringerten perisomatischen Inhibition der Pyramidenzellen. In diesem Zusammenhang ist eine ontogenetische Analyse der Dynamik homeostatischer LTP-Regulation und deren möglicher Abhängigkeit von der perisomatischen Inhibition und der basalen exzitatorischen Transmission von besonderem Interesse. Um die Bedeutung von Tenascin-C und -R für die synaptische Plastizität in vivo zu untersuchen, ist es beabsichtigt, elektrisch oder akustisch evozierte Feldpotentiale in sich frei bewegenden Wildtyp- und Mutanten-Mäusen unter folgenden Aspekten zu vergleichen: i) die Langzeitpotenzierung in der CA1-Region, die durch Stimulation der Schaffer-Kollateralen induziert wird, ii) die Potenzierung Ton-evozierter Potentiale, die durch Angstkonditionierung induziert wird, und iii) die assoziative Langzeitpotenzierung, die durch die Paarung elektrischer Reizung der Schaffer-Kollateralen mit einem Ton bzw. unkoditionierten Stimulus induziert wird. Zusammengefasst werden die hier vorgeschlagenen Experimente nicht nur die funktionelle Rolle von zwei Molekülen der extrazellulären Matrix charakterisieren, sondern auch einen signifikanten Fortschritt im Verständnis der Modulation von Calciumkanälen sowie der homeostatischen Regulation synaptischer Plastizität und assoziativer in-vivo-synaptischer Plastizität darstellen. (p)

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen