Determinanten für den Phänotyp der Citrullinämie Typ I

• Antragsteller: Professor Dr. Johannes Häberle
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2009
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5439598

Die Citrullinämie Typ I ist eine Störung des Harnstoffzyklus durch einen angeborenen Defekt der Argininosuccinat Synthetase (ASS). Die Erkrankung besitzt eine ausgeprägte klinische Variabilität. Asymptomatische Individuen mit nur biochemisch nachweisbarem Phänotyp sind ebenso bekannt wie klinisch sehr ausgeprägt Betroffene, die eine neonatale Hyperammonämie mit letalem Ausgang oder bleibenden neurologischen Defekten entwickeln. Im beantragten Forschungsprojekt sollen Determinanten für die äußerst variablen phänotypischen Ausprägungen der Citrullinämie Typ I identifiziert werden. Im einzelnen konnten bereits die regulierende Domäne des ASS-Gens sowie natürlich vorkommende Mutanten der ASS, die variablen Phänotypen zugeordnet werden können, in bakteriellen Expressionsstudien im Hinblick auf ihre enzymatischen Eigenschaften charakterisiert werden.Arbeiten zur strukturellen und fimktionellen Aufklärung der zahlreichen bekannten, als Pseudogene eingestuften Gene mit hoher Homologie zur humanen ASS wurden hingegen noch nicht fertig gestellt. Ebenso sind Experimente ausstehend, die die Bedeutung einer alternativer Metabolisierung als einen epigenetischen Mechanismus untersuchen sollen, der zu der Variabilität der klinischen und biochemischen Präsentation beitragen kann. Als zusätzlich zu bearbeitendes Teilprojekt haben sich neue Erkenntnisse zur wahrscheinlich gegebenen präferentiellen Transmission des defekten ASS-Allels ergeben, die in besonderer Weise als determinierend für den Phänotyp der Citrullinämie Typ I gelten können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen