CNTF Rezeptor Komplex (gp130/LIFR/CNTFR) der corticotrophen Zelle: Dynamik der Ligand-Rezeptor Interaktion, Signaltransduktion und parakrine Regulation durch gp130 Zytokine
Final Report Abstract
Hypophysenadenome verursachen ca. 15% aller intrakraniellen Tumoren und werden in bis zu 25% von unselektierten Autopsiebefunden aufgefunden. Trotz ihrer generell benignen Natur, kann Tumorwachstum zu kritischen lokalen Kompressionssymptomen und veränderte Hormonsekretion zu klinischen endokrinen Syndromen führen. Hypophysenadenome laktosomatotrophen Ursprungs, welche Wachstumshormon (GH) oder Prolaktin (PRL) sezernieren, reagieren in der Regel gut auf medikamentöse Therapie mit Dopaminagonisten und/oder Somatostatinanaloga. Die Entwicklung von Resistenzen oder Substratintoleranz kann aber die Effizienz der medikamentösen Therapie einschränken. Für andere Formen von Hypophysentumoren, wie ACTH sezernierende oder klinisch stumme Adenome sind keine effektiven konservativen Therapieformen vorhanden. Behandlungsalternativen sind vor allem für seltene aber aggressive Hypophysenkarzinome, welche auf keine vorhandenen Therapieoptionen, inklusive Operation und Radiotherapie, gut ansprechen. Da diejenigen Mechanismen, die zur Entstehung von Hypophysenadenomen weitgehend unbekannt bleiben, hat sich der Antragssteller zum ersten Teil dieses Projektes mit einer enigmatischen Hypophysenvorderiappenzellart befasst (tolliculostellare FS Zellen), die selbst nicht in der Lage ist Hormone zu sezernieren, kann aber indirekt auf parakrinem Wege die Aktivität von benachbarten endokrinen Zellen kontrollieren. Es wurde gezeigt, dass Wachstumsfaktoren wie EGF und bFGF, welche unter normalen Bedingungen innerhalb der Adenohypophyse aufzufinden sind, in der Lage sind sowohl das Wachstum und die Aktivität dieser Zellen anzuregen, als auch die Expression von tumorigen wirksamen Molekülen (PTTG) zu induzieren. Die Charakterisierung der intrazellulären Signalmechanismen, welche diese Vorgänge kontrollieren wird in Zukunft dazu beitragen, die Funktion dieser Zellgruppe therapeutisch zu zielen. Zum zweiten Teil hat sich der Antragsteller mit der Entwicklung von alternativen Behandlungsmethoden für aggressive Hypophysentumore, welche auf konventionelle Therapieformen nicht ansprechen und eine schlechte Prognose haben, befasst. Mit Hilfe eines experimentellen Models von Dopaminagonist-Resistenten Prolaktinomzellen wurde gezeigt, dass diese Zellen Rezeptoren der ErbB Rezeptorklasse exprimieren. Pharmakologische Inhibition der Aktivität dieser Molekühle hat sowohl in vitro (Zellkultur) als auch in vivo (nude mouse model) das Tumonwachstum gehemmt und die dramatisch erhöhte PRL Sekretion reduziert. Es wurde auch gezeigt, dass diese Rezeptoren auch in menschlichen PRL-sezernierenden Tumoren vorhanden sind und dass speziell einer davon (ErbB3) bei aggressiven Tumorformen hochreguliert ist. Durch Charakterisierung der Funktion dieses Rezeptors wurde ein neuer Mechanismus entdeckt, welcher in Prolaktinomzellen die Hormonsekretion kontrolliert. Diese Befunde formen die experimentelle Basis für die zukünftige Benutzung einer neuen Kategorie von Substanzen zur Behandlung von aggressiven und therapieresistenten PRL-sezernierenden Hypophysentumoren.
Publications
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Mechanisms for growth factor-induced Pituitary Tumor Transforming Gene-1 (PTTGI) expression in pituitary folliculostellate TtT/GF cells. Mol Endocrinol. 2006;20:3321-35
Vlotides G, Cruz-Soto M, Rubinek T, Eigler T, Auernhammer CJ, Melmed S
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Pituitary Tumor Transforming Gene: Physiology and Implications for Tumorigenesis. Endocr Rev. 2007;28:165-86
Vlotides G, Eigler T, Melmed S
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Rat prolactinoma cell growth regulation by EGF receptor ligands. Cancer Res 2008: 68:6377-86
Vlotides G, Siegel E, Donangelo I, Gutman S, Ren SG, Melmed S
