Untersuchung der Rolle Epstein-Barr-Virus (EBV)-transformierter B-Zellen und von molekularem Mimikry in der Entstehung von Multipler Sklerose (MS)

• Antragstellerin: Dr. Friederike Held
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 543971973

Die Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) geht einer Multiplen Sklerose (MS) Erkrankung voraus. Wie genau EBV zur Pathogenese der MS beiträgt, ist weitgehend unverstanden. In diesem Forschungsprojekt wollen wir systematisch untersuchen, wie EBV Autoimmunität triggert, Neuroinflammation auslöst und die Entwicklung von MS begünstigt. MS zeichnet sich durch eine chronische, von B-Zellen getriebene Entzündung innerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) aus, die durch eine kompartmentspezifische intrathekale Synthese oligoklonaler Antikörper gekennzeichnet ist. EBV, ein B-lymphotropes, doppelsträngiges DNA-Gamma-Herpesvirus, infiziert naive B-Zellen und etabliert eine lebenslang persistierende latente EBV-Infektion in B Gedächtniszellen. Eine intermittierende Reaktivierung von EBV begünstigt die Infektion neuer B-Zellen. Bei gesunden Individuen bleibt das Virus vorwiegend in niedrigen Latenzstadien. Neuere Daten legen nahe, dass EBV-infizierte B-Zellen von Patienten mit Autoimmunerkrankungen in einem instabilen Latenzzustand sind und zur Aktivierung höherer Latenz- und lytischer Programme neigen. Epidemiologische Daten liefern die Evidenz für eine Verbindung zwischen EBV und MS, da nahezu 100 % der MS-Patienten seropositiv sind und eine EBV-Infektion einer MS Erkrankung vorausgeht. Verschiedene Theorien zur Rolle von EBV und der Entwicklung von Autoimmunität existieren und umfassen die Dysregulation der Immunantwort durch B-Zell-Transformation, molekulares Mimikry und eine beeinträchtigte Kontrolle von EBV-infizierten B-Zellen durch CD8+ T-Zellen. In diesem Forschungsprojekt werden wir den Einfluss von EBV auf die Entwicklung autoreaktiver B-Zellen (Ziel 1), die Ausbildung von molekulare Mimikry (Ziel 2) und die Wechselwirkungen von EBV-infizierten B-Zellen mit ZNS T-Zellen (Ziel 3) umfassend charakterisieren. Unser Ziel ist es, dysregulierte transkriptionelle Signalwege und spezifische Antikörperrepertoires in EBV-transformierten B-Zellen von MS-Patienten und gesunden Individuen zu identifizieren, die Antigenspezifitäten von B-Zell-Rezeptoren (BCRs) in EBV-infizierten B-Zellen von MS-Patienten zu charakterisieren und die Fähigkeit von EBV-infizierten B-Zellen, autoreaktive ZNS T-Zellen zu aktivieren, umfassend zu analysieren. Dieses Projekt zielt darauf ab, die Rolle von EBV in der Pathogenese der MS, einer der grundlegenden Fragen in der MS-Forschung, besser zu verstehen und neue molekulare Angriffspunkte für MS-Therapien zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Dr. Tobias Lanz