Stabilisierung der ß-Faltblattkonformation in Peptiden
Final Report Abstract
Wir haben im Rahmen dieses Projektes mehrere N- und C-geschützte Peptide bezüglich ihrer Struktur sowie ihrer Komplexbildung mit verschiedenen, ß-Faltblatt-spezifischen Pyrazol- Liganden untersucht. Durch NMR-Messungen bei sehr tiefen Temperaturen in Freongemischen war es möglich, Strukturen und gebildete Wasserstoffbrücken im langsamen Austausch auf der NMR-Zeitskala im Detail zu charakterisieren und dabei wertvolle Erkentnisse über die Bildung von ß-Faltblattstrukturen sowie der Anbindung von ß-Faltblattliganden zu erhalten. 1) Kleinere N- und C-geschützte Di- und Tripeptide bilden in aprotischen Freongemischen bei tiefen Temperaturen häufig antiparallele ß-Faltblattstrukturen aus. Diese können u.a. als Modell für die Bildung von unlöslichen Fibrillstrukturen in vivo dienen, wo hydrophobe Cluster als Keime der Aggregation diskutiert werden und damit den Bedingungen in unseren Experimenten ähneln. Die Tendenz zur Dimerbildung sowie evtl. weiterer, grösserer Aggregate nimmt mit stärker gestreckten, sperrige Aminosäurereste enthaltenden und relativ starren Peptiden stark zu. 2) Pyrazol-Liganden binden durch Ausbildung spezifischer Wasserstoffbrücken an Peptide mit ß-Konformation, sind jedoch als Monomere aufgrund der hier relativ geringen Zahl an Wechselwirkungen mit dem Peptid noch nicht in der Lage, gebildete Dimerstrukturen von Tripeptiden aufzubrechen. Weitere Aggregation von antiparallelen Dimeren wird durch die Anbindung der einfachen Pyrazol-Liganden an Dimer Ober- und Unterseite jedoch wirksam verhindert. 3) Die Orientierung der Pyrazol-Liganden und die Ausbildung spezifischer Wasserstoffbrücken bei Anbindung wird einerseits durch Aminosäurereste und damit der Peptidsequenz, andererseits durch Substituenteneffekte am Pyrazol gesteuert. 4) Die NHN Wasserstoffbrücke zwischen Peptid und Pyrazol ist relativ stark und sollte sich durch geeignete Substituenten am Pyrazol weiter verstärken lassen. Mit diesen Ergebnissen und einer Einbeziehung der komplementären Studien der zwei weiteren, an diesem Projekt beteiligten Forschergruppen hoffen wir, Grundlagen für ein besseres Verständnis der ß-Faltblattbildung als auch insbesondere für das rationale Design von Faltblatt-spezifischen Pyrazol-Liganden geschaffen zu haben.
Publications
- (2007), Characterization of Peptide-Pyrazole Interactions in Solution by Low-Temperature NMR Studies. Chem. Eur, J., 13, 854- 861
Wei, Wang & Weisz, Klaus
