Neurobiologie und nozizeptive Eigenschaften meningealer Afferenzen - periphere Grundlagen der Kopfschmerzentstehung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Es wird angenommen, dass bei der Entstehung von Kopfschmerzen primäre nozizeptive Afferenzen ("Schmerzfasern") aus dem Schädelinneren aktiviert werden. Die funktionellen Eigenschaften solcher Afferenzen ließen sich bislang nur mit aufwändigen elektrophysiologischen Messungen am lebenden Versuchstier untersuchen. Diese Messungen sind nun auch an einem Gewebepräparat der Dura mater encephali (harte Hirnhaut) von Ratte und Maus möglich, welches von uns entwickelt und derzeit ausschließlich von unserer Gruppe benutzt wird. Die Nervenfasern der Dura mater reagieren unterschiedlich auf Wärme, seltener Kälte, häufig auf mechanische und chemische Stimuli wie Capsaicin, nicht dagegen auf Stickstoffmonoxid. Eine kleine Gruppe von Fasern wird interessantenweise durch Histamin aktiviert, welches aus den Mastzellen der Dura mater freigesetzt werden kann. Bei diesen Arbeiten hat sich auch herausgestellt, dass sich das Gewebepräparat nicht nur zum Studium der funktionellen Eigenschaften von Hirnhautafferenzen eignet, sondern ideal ist, um grundsätzliche Eigenschaften von dünnen primären Afferenzen wie Leitungsgeschwindigkeit und Transduktionsmechanismen zu untersuchen, die bisher nur unvollständig erforscht sind. Eine umfangreiche Analyse ergab zweifelsfrei, dass die aktivitätsabhängige Verlangsamung der Nervenleitung ("slowing") dünner sensorischer Nervenfasern durch die langsame Inaktivierung spannungsabhängiger Natriumkanäle bedingt ist, was bisher bestehende Hypothesen zu Fall bringt. Für die Praxis könnte dies bedeuten, dass Substanzen, welche das "slowing" vergrößern, die Sensibilität der Nervenfasern herabsetzten (z.B. Lokalanästhetika), während Substanzen, die das "slowing" abschwächen, zur verstärkten Erregbarkeit der Nervenfasern beitragen (wie z.B. das bei Kopfschmerzen wichtige Neuropeptid CGRP). Die Freisetzung von CGRP aus der Dura mater Im Halbschädelpräparat wurde als zuverlässiger Parameter für die afferente Aktivierung von Hirnhautafferenzen etabliert. Durch umfangreiche immunzytochemische Analysen wurde gezeigt, dass funktionelle CGRP-Rezeptoren auf den zentralen aber nicht den peripheren Endigungen primärer Afferenzen der Dura mater ausgebildet sind. Diese Entdeckung könnte für den zukünftigen Einsatz von CGRPRezeptorantagonisten als Migränetherapeutika von großer Wichtigkeit sein.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- De Col R, Messlinger K, Carr RW (2008) Conduction velocity is regulated by sodium channel inactivation in unmyelinated axons innervating the rat cranial meninges. J Physiol 586: 1089- 1103
- Fischer MJM, Messlinger K (2007) Cannabinoid and vanilloid effects of R(+)-methanandamide in the hemisected preparation. Cephalalgia 27: 422-428
- Lennerz JK, Ruehle V, Ceppa EP, Neuhuber WL, Bunnett NW, Grady EF, Messlinger K (2008) Calcitonin receptor-like receptor (CLR), receptor activity-modifying protein 1 (RAMP1), and calcitonin gene-related peptide (CGRP) immunoreactivity in the rat trigeminovascular system: Differences between peripheral and central CGRP receptor distribution, J Comp Neurol 507: 1277-1299
- Meßlinger K, De Col R, Denekas T, Dux M, Eberhardt M, Koulchitsky SV, Röder J, Schlechtweg PM, Sixt M-L, Schwenger N, Strecker T, Tröltzsch T, Fischer MJM (2007) Mediatonwirkungen im trigeminovaskulären System als Grundlage für die nozizeptiven Vorgänge bei der Kopfschmerzentstehung, Actions of nociceptive mediators in the trigeminovascular system as a basis forthe generation of headaches. Aktuelle Neurologie 34: 504-507
- Schwenger N, Dux M, de Col R, Carr R, Messlinger K (2007) Interaction of calcitonin generelated peptide, nitric oxide and histamine release in neurogenic blood flow and afferent activation in the rat cranial dura mater. Cephalalgia 27: 481-491
