Die Rolle von GADD45ß bei CD95- und TNFa-induzierter Apoptose

• Antragsteller: Dr. Christian Kuntzen
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2004 bis 2010
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5441095

Apoptose, der programmierte Zelltod, spielt eine wichtige Rolle bei vielen Erkrankungen der Leber. Verminderte Apoptose trägt zur Entstehung des hepatozellulären Karzinoms bei, verstärkte Apoptose findet bei verschiedenen Formen der Hepatitis statt und wird durch bekannte Chemotherapeutika induziert. Der MAPK-Signalweg und der antiapoptotische NFkB-Signalweg sind zentrale Signalkaskaden, die Zellwachstum, Differenzierung, Entzündung und Apoptose regulieren. Ihre Beeinflussung eröffnet daher interessante Möglichkeiten, Apoptose therapeutisch zu regulieren. Seit kurzem ist bekannt, dass NFkB Apoptose durch Beeinflussung des MAPK-Pfades unterdrücken kann. Die Gruppe von G. Franzoso hat gezeigt, dass GADD45b ein neues Zielgen von NFkB ist und proapoptotische JNK-Aktivität durch Inaktivierung seiner Kinase MKK7 hemmt. Im beantragten Projekt soll der Einfluss von GADD45b auf Todesrezeptor-vermittelte Apoptose in der Leber untersucht werden. In hepatomzellinien soll die Wirkung von GADD45b auf CD95- und TNFa-vermittelte Apoptose nach Überexpression durch stabile Transfektion untersucht werden. Es sollen Regionen von GADD45b identifiziert werden, die für die Bindung von MKK7 wichtig sind. Von diesen sollen permeable HIV-Tat-Peptide erzeugt werden, um die Interaktion von GADD45b mit mKK7 kompetitiv zu hemmen und die Bedeutung der Interaktion bei Apoptoseinduktion zu untersuchen. Im Concanavalin A-Hepatitismodell wird ein fulminantes Leberversagen durch TNFa und CD95 erzeugt, welches durch JNK vermittelt wird, wobei die JNK-Aktivität durch NFkB begrenzt wird. Anhand von GADD45b-/--Mäusen, die im Labor von G.F. hergestellt wurden, soll die Rolle von GADD45b bei der akuten Leberschädigung nach Gabe von Concanavalin A und anti-CD95, sowie an isolierten primären Hapatozyten untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA