Die Rolle von GADD45ß bei CD95- und TNFa-induzierter Apoptose
Final Report Abstract
Im einem ersten Projekt habe ich die Rolle der MAP kinase JNK2 bei verschiedenen Lebererkrankungen untersucht. Die Jun Kinasen JNK1 und JNK2 spielen bei verschiedenen entzuendlichen Erkrankungen eine wichtige Rolle und regulieren in vitro Zellproliferation, Zelltod und andere Vorgaenge, die bei der Tumorigenese wichtig sind. Da eine vorangegangene Arbeit in Prof. Karins Labor verminderte Entwicklung von HCCs in JNK1- knockout Maeusen beschrieben hatte und ausserdem Hinweise vorlagen, dass JNK1 und JNK2 entgegengesetzte Aufgaben haben koennen, war es wichtig, die Rolle von JNK2 in diesem Zusamenhang zu untersuchen. Meine Experimente haben gezeigt, dass JNK2- knockout Maeuse keinen Unterschied zu wildtyp Maeusen aufweisen. Ausserdem habe ich keinen Unterschied in JNK1- und JNK2-knockout Maeusen im Vergleich zu wildtyp Kontrollen beim der akuten Leberschaedigung nach Gabe des verwendeten Karzinogens und auch bei der Leberregeneration festgestellt. Ferner wurde die Rolle von JNK1 und JNK2 in vitro bei der Vermittlung von Stresssignalen nach Stimulation mit TNF alpha, UV Bestrahlung u.a. Stimuli untersucht. Anders als von einer anderen Gruppe vorgeschlagen, hatte JNK1 in vitro keine wichtige Rolle bei der Stressvermittlung nach Stimulation mit TNF alpha. Die Schlussfolgerung ist daher, dass JNK1 und JNK2 in den verwendeten Systemen keine entgegengesetzten Funktionen haben, sondern zu denselben Effekten gemeinsam beitragen. In Kollaboration mit Dr. Pellecchia habe ich an der Entwicklung von neuen JNK-Inhibitoren teilgenommen und verschiedene Substanzen in vitro, in Zellkultur und in Mausmodellen getestet. Eine der Substanzen hat sich als effektiver Inhibitor von JNK herausgestellt und hemmt die Aktivitaet von JNK in Zellkultur und in Mausmodellen des akuten Leberschadens. In einem dritten Projekt wurde die Rolle von Endothelinen bei der Entstehung des HCC und beim akuten Leberschaden untersucht. Da Endotheline in hepatozelluaeren Karzinomen erhoeht sind und Zellwachstum, Entzuendung und Zelltod regulieren koennen, war die Hypothese, das Endothelinrezeptorantagonisten die Enstehung des HCC hemmen koennen. Darueber hinaus wurde die Rolle von Endothelinen in einem Mausmodell akuter Leberschaedigung untersucht. Waehrend die zwei verwendeten Antagonisten einen Einfluss auf akute Leberschaedigung hatten, war kein Einfluss auf die HCC-Entwicklung in einem Mausmodell nachzuweisen. Um neue Signalwege von Jun Kinasen zu untersuchen, habe ich durch Tandem Affinity Purifikation und nachfolgender Massenspektroskopie nach neuen Interaktionspartnern von JNK1 und JNK2 gesucht. Nach dem Etablieren der Methodik habe ich eine Liste potentieller neuer Interaktionspartner erhalten. Ein bislang unbekanntes Protein wurde als Interaktionspartner identifieziert und dessen Funktion, wie auch die Funktion der Interaktion mit JNK wird gerade charakterisiert.
Publications
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