ADAM10 Sheddase-vermittelter "myeloid bias" nach akutem Myokardinfarkt

• Antragsteller: Professor Dr. Ali El-Armouche; Dr. Erik Klapproth
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 544115600

Nach einem Myokardinfarkt ist die frühzeitige Reperfusion des verschlossenen Gefäßes derzeit die effektivste Methode, um die Größe der Infarktnarbe zu begrenzen und Myokard zu erhalten. Allerdings gibt es bis heute keine effektiven Therapien, die zusätzlich zur Reperfusion die Narbengröße begrenzen, frühzeitig vor weiterer Schädigung schützen und damit das Fortschreiten zur terminalen Herzinsuffizienz verhindern. Die angeborene Immunreaktion ist nach Infarkt für die Beseitigung von Gewebetrümmern und die Narbenbildung von zentraler Bedeutung. Eine übermäßige Immunzellinfiltration ausgelöst durch übersteigerte Zytokin- und Chemokinsekretion führt allerdings zu einer weiteren Schädigung des Herzmuskels. Es ist bekannt, dass eine sterile Entzündung, wie sie nach Infarkt auftritt, eine sogenannte Notfall-Myelopoese ("emergency myelopoiesis") auslöst, die akut aber vorübergehend auf hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen (HSPCs) wirkt, um einen konstanten Nachschub an Immunzellen zu gewährleisten. Jüngste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass sterile Entzündungen nicht nur akute, sondern auch langfristige Veränderungen in HSPCs hervorrufen können, welche weitergegeben werden und zu einem aggressiveren Phänotyp beitragen. Dieser weitgehend Interleukin (IL)-1ß-abhängige Prozess wird als myeloischer Bias ("myeloid bias") bezeichnet. Während beispielsweise Parodontose nachweislich "myeloid bias" hervorruft, der mit dem Auftreten von Komorbiditäten wie Arthritis einhergeht, ist bislang unklar, ob nach einem Herzinfarkt Veränderungen in HSPCs und differenzierten Immunzellen auftreten, die für einen dauerhaften "myeloid bias" charakteristisch sind. Weiterhin ist nicht bekannt, wie diese Veränderungen den Verlauf von möglichen sekundären kardiovaskulären Ereignissen beeinflussen. Wir konnten kürzlich zeigen, dass eine bis dahin unbekannte ADAM10 / CX3CL1-Achse entscheidend an der Rekrutierung von Neutrophilen und der IL-ß-Sekretion nach Infarkt beteiligt ist. Eine kurzzeitige pharmakologische ADAM10-Hemmung verbesserte das Überleben sowie die Herzfunktion und verringerte die Narbengröße. Mechanistisch wurde dies durch die Aufhebung der ADAM10-vermittelten CX3CL1-Ektodomänenprozessierung und die Verringerung der IL-1ß-abhängigen Entzündung, des Knochenmarkaustritts von Neutrophilen und deren Infiltration des Herzmuskelgewebes bewirkt. Aufgrund der zentralen Rolle von IL-1ß bei der Auslösung von "myeloid bias" und unserer vorläufigen Ergebnisse stellen wir hier die Hypothese auf, dass ein Myokardinfarkt "myeloid bias" auslöst, welcher zur Entwicklung eines persistenten pro-inflammatorischen Immunzellphänotyps führt und die Prognose von sekundären kardiovaskulären Ereignissen negativ beeinflusst. Unsere Erwartung ist, dass eine kurzfristige Hemmung der ADAM10 / Neutrophilen / IL-1ß-Achse nach einem akuten Herzinfarkt den durch den Infarkt ausgelösten "myeloid bias" aufhebt und dadurch zu einer verbesserten Prognose beiträgt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Peter Mirtschink