Untersuchung zur Bedeutung von Purinorezeptoren bei der Pathogenese des allergischen Asthma bronchiale
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Extrazelluläre Nukleotide, die an P2-Purinorezeptoren binden, sind wichtige Mediatoren im Entzündungsgeschehen. Im Rahmen des Projekts wurde untersucht, in wie weit Nukleotide an der Pathogenese von allergischem Asthma bronchiale beteiligt sind. Mittels der segmentalen Allergenprovokation (SAP) konnten wir zeigen, dass das Nukleotid Adenosin-5'-Triphosphat 24h nach Allergenkontakt in den Atemwegen in erhöhter Konzentration vorliegt. Zudem wiesen wir eine positive Assoziation zwischen der ATPKonzentration und der Anzahl der eosinophilen Granulozyten in der bronchoalveolären Lavage (BAL) nach. Im murinen Tiermodell zeigten wir weiterhin, dass die Neutralisierung von endobronchialem ATP bzw. die Blockade von Purinorezeptoren, die asthmatische Entzündungsreaktion inhibiert. Im Rahmen der Untersuchung von humanen BAL-Zellen konnten wir zeigen, dass diese funktionelle P2-Purinorezeptoren exprimieren sowie, dass deren Zytokinproduktion (IL-1ß, TNF-ct, IL-12p40) durch die verschiedenen Nukleotide beeinflusst wird. Die globale Analyse der Genexpression per Microarray ergab zudem, dass ATP ein wichtiger Regulator der Transkription von humanen BAL-Zellen ist. Es bestanden keine Unterschiede hinsichtlich des Einflusses von Nukleotiden auf die Zytokinsekretion vor und nach SAP. Auf Grund der unerwartet schlechten Qualität der RNA konnten keine vergleichenden Untersuchungen zur P2-Purinorezeptorexpression durchgeführt werden. Weiterhin wurde die Expression der verschiedenen Purinorezeptoren auf eosinophilen Granulozyten des peripheren Blutes von Asthmatikern mit denen von Gesunden verglichen. Dabei exprimierten die Eosinophilen von Asthmatikern verschiedene Subtypen in verstärktem Maße und reagierten demzufolge auch verstärkt auf die Stimulation mit extrazellulärem ATP. Zusammenfassend konnten wir in diesem Projekt neue Erkenntnisse zur Rolle von P2- Purinorezeptoren im asthmatischen Entzündungsgeschehen gewinnen. Vor allem die Ergebnisse aus den Tierexperimenten weisen darauf hin, dass Purinorezeptorantagonisten eine zukünftige therapeutische Option, insbesondere beim schweren Asthma darstellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Idzko M, Hammad H, van Nimwegen M, Kool M, Willart MA, Muskens F, Hoogsteden HC, Luttmann W, Ferrari D, Di Virgilio F, Virchow JC Jr., Lambrecht BN. Extracellular ATP triggers and maintains asthmatic airway inflammation by activating dendritic cells. Nature Medicine 2007 Aug;13(8):913-9
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Julius P, Lommatzsch M, Kuepper M, Bratke K, Faehndrich S, Luttmann W, Virchow JC. Safety of segmental allergen challenge in human allergic asthma. Journal of Allergy & Clinical Immunology. 2007 Oct 26
