Interaktion zwischen Metabolismus und Transport von toxikologisch relevanten Substanzen in der gastrointestinalen Barriere

• Antragsteller: Professor Dr. Alfonso Lampen; Privatdozent Dr. Albrecht Seidel
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5442059

Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK) umfassen eine große Gruppe an ubiquitär vorkommenden Umweltkontaminanten, wobei das Pro-Kanzerogen Benzo[a]pyren (BP) den am besten untersuchten Vertreter darstellt. Die Hauptaufnahmequelle für den Menschen stellt für einen Nicht-Raucher die Nahrung dar, wobei PAK in signifikanten Mengen erst bei Verarbeitung (Darren bzw. Trocknen) sowie Zubereitung (z.B. Räuchern und Grillen) von fetthaltigen Lebensmitteln wie Fleisch und Fisch sowie Pflanzenölen und -fetten entstehen. In der ersten Antragsperiode wurde BP und dessen Detoxifizierung und hepatobiliäre Ausscheidung in Transporter-knockout-Mäusen untersucht und eine entscheidende in vivo Rolle der beiden ABC-Transporter Breast Cancer Resistance Protein (Bcrp/Abcg2) und Multidrug resistance-associated Protein 2 (Mrp2/Abcc2) nachgewiesen. Auch konnten wir in einer in vivo-Studie zeigen, dass ein weiter Nahrungsmittelbestandteil, das prominente Flavonoid Quercetin, die hepatobiliäre Exkretion des Pro-Kanzerogen BP stark fördern kann. In Wirklichkeit kommt jedoch eine Monoexposition des Menschen mit BP nicht vor, da PAK stets in Mischungen vorkommen und so auch aufgenommen werden. Diese Mischungen bestehen zum einen aus kanzerogenen Vertretern wie dem BP, aber prozentual auch in erheblichen Anteilen aus nicht-kanzerogenen PAK wie beispielsweise Pyren und Fluoranthen. Der Einfluss solcher Gemische aus nicht-kanzerogenen und kanzerogenen PAK auf die molekularen Wirkungsmechanismen ist nach wie vor nur unzureichend erforscht. Daher soll dieser Antrag die Auswirkungen solcher realer Mischexpositionen bezüglich der Beeinflussung von Metabolismus, Rezeptoraktivitäten und die Genotoxizität des BP aufbauend auf den Ergebnissen der vergangenen Antragsperiode aufklären. Endpunkte sind hierbei die Veränderung der BP-Metabolisierung in Richtung Bioaktivierung oder Detoxifizierung (Analyse des BP-Metabolitenprofils und von DNA-Addukten), der damit assoziierten Veränderung der Induktion der Genexpression (Veränderung der Aktivierung nukleärer Rezeptoren) und anschließender in vivo-Verifizierung in humanisierten Rezeptor-Mausmodellen. Ziel soll es dabei sein, ein besseres Verständnis für molekulare Wirkungen realer humaner PAK-Expositionen im Vergleich zur oft gut charakterisierten Monoexposition zu erhalten, um somit das kanzerogene Potenzial des BP und das damit verbundene Risiko für den Menschen besser abschätzen zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Dr. Stefanie Hessel