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Antagonisten von "Inhibitor of Apoptosis Proteins" (IAPs) als therapeutisches Prinzip zur Apoptosesensitivierung von akuten lymphatischen Leukämien

Fachliche Zuordnung Kinder- und Jugendmedizin
Förderung Förderung von 2005 bis 2015
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5442242
 
Erstellungsjahr 2015

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Da die Wirkung von Therapieverfahren in der Onkologie wie z.B. Chemotherapie v.a. auf der Induktion von Apoptose in Tumorzellen beruht, können Defekte in Apoptoseprogrammen zur Therapieresistenz führen. IAP Proteine wie XIAP, cIAP1, und cIAP2 sind eine Gruppe von Proteinen, die Apoptose durch die Hemmung von Caspasen an einer Schlüsselposition blockieren. Smac Mimetika sind pharmakologische Inhibitoren von IAP Proteinen, die entweder direkt in Tumorzellen Apoptose auslösen oder Krebszellen für Apoptosesignale sensitivieren können. Ziel des beantragten Projekts war es, Kombinationstherapien mit Smac Mimetika zur Apoptosesensitivierung der ALL zu entwickeln und in präklinischen Modellen an ALL Zelllinien in vitro, an primären ALL Blasten von Kindern mit ALL ex vivo und im NOD/SCID Modell der kindlichen ALL in vivo zu evaluieren. Weiter sollten die molekularen Wirkungsmechanismen der Apoptosesensitivierung durch Smac Mimetika entschlüsselt werden. Die Projektergebnisse haben erstmalig gezeigt, dass Smac Mimetika ALL Zellen in vitro und im Mausmodell in vivo für Chemotherapie- bzw. Glukokortikoid-induzierte Apoptose sensitivieren. Gleichzeitig wurde keine verstärkte Toxizität durch die Kombinationsbehandlung auf nicht-maligne Zellen und Gewebe beobachtet, was auf ein therapeutisches Fenster hinweist. Außerdem wurden die molekularen Wirkmechanismen entschlüsselt, die den identifizierten synergistischen Kombinationstherapien zugrunde liegen. Insgesamt wurden damit in diesem Projekt wichtige Grundlagen für zukünftige klinische Anwendungen von Smac Mimetika in Kombination mit Chemotherapie oder Glukokortikoiden in experimentellen Therapieprotokollen zur gezielten Induktion von Apoptose bei der ALL gelegt. Da Smac Mimetika alleine oder in Kombination z.B. mit Chemotherapeutika bereits in ersten klinischen Studien in der Erwachsenenonkologie getestet werden, können die Ergebnisse des Forschungsprojekts mittelfristig in eine praktische klinische Anwendung in der Kinderonkologie münden. Damit könnten sich neuartige Perspektiven in der Behandlung der ALL eröffnen. Die erzielten Resultate tragen außerdem zu einem besseren Verständnis der molekularen Ursachen der Apoptoseresistenz in Krebszellen bei. Neben der Bedeutung für die translationale Krebsforschung sind die Ergebnisse darüber hinaus relevant für andere Disziplinen in den Lebenswissenschaften, bei denen eine Fehlregulation von Apoptose zu pathologischen Veränderungen und Krankheit führt.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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