Antagonisten von "Inhibitor of Apoptosis Proteins" (IAPs) als therapeutisches Prinzip zur Apoptosesensitivierung von akuten lymphatischen Leukämien
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Da die Wirkung von Therapieverfahren in der Onkologie wie z.B. Chemotherapie v.a. auf der Induktion von Apoptose in Tumorzellen beruht, können Defekte in Apoptoseprogrammen zur Therapieresistenz führen. IAP Proteine wie XIAP, cIAP1, und cIAP2 sind eine Gruppe von Proteinen, die Apoptose durch die Hemmung von Caspasen an einer Schlüsselposition blockieren. Smac Mimetika sind pharmakologische Inhibitoren von IAP Proteinen, die entweder direkt in Tumorzellen Apoptose auslösen oder Krebszellen für Apoptosesignale sensitivieren können. Ziel des beantragten Projekts war es, Kombinationstherapien mit Smac Mimetika zur Apoptosesensitivierung der ALL zu entwickeln und in präklinischen Modellen an ALL Zelllinien in vitro, an primären ALL Blasten von Kindern mit ALL ex vivo und im NOD/SCID Modell der kindlichen ALL in vivo zu evaluieren. Weiter sollten die molekularen Wirkungsmechanismen der Apoptosesensitivierung durch Smac Mimetika entschlüsselt werden. Die Projektergebnisse haben erstmalig gezeigt, dass Smac Mimetika ALL Zellen in vitro und im Mausmodell in vivo für Chemotherapie- bzw. Glukokortikoid-induzierte Apoptose sensitivieren. Gleichzeitig wurde keine verstärkte Toxizität durch die Kombinationsbehandlung auf nicht-maligne Zellen und Gewebe beobachtet, was auf ein therapeutisches Fenster hinweist. Außerdem wurden die molekularen Wirkmechanismen entschlüsselt, die den identifizierten synergistischen Kombinationstherapien zugrunde liegen. Insgesamt wurden damit in diesem Projekt wichtige Grundlagen für zukünftige klinische Anwendungen von Smac Mimetika in Kombination mit Chemotherapie oder Glukokortikoiden in experimentellen Therapieprotokollen zur gezielten Induktion von Apoptose bei der ALL gelegt. Da Smac Mimetika alleine oder in Kombination z.B. mit Chemotherapeutika bereits in ersten klinischen Studien in der Erwachsenenonkologie getestet werden, können die Ergebnisse des Forschungsprojekts mittelfristig in eine praktische klinische Anwendung in der Kinderonkologie münden. Damit könnten sich neuartige Perspektiven in der Behandlung der ALL eröffnen. Die erzielten Resultate tragen außerdem zu einem besseren Verständnis der molekularen Ursachen der Apoptoseresistenz in Krebszellen bei. Neben der Bedeutung für die translationale Krebsforschung sind die Ergebnisse darüber hinaus relevant für andere Disziplinen in den Lebenswissenschaften, bei denen eine Fehlregulation von Apoptose zu pathologischen Veränderungen und Krankheit führt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Smac mimetic bypasses apoptosis resistance in FADD- or caspase-8- deficient cells by priming for TNFalpha-induced necroptosis. Neoplasia. 13, 971- 9, 2011
Laukens B, Jennewein C, Schenk B, Vanlangenakker N, Schier A, Cristofanon S, Zobel K, Deshayes K, Vucic D, Jeremias I, Bertrand MJM, Vandenabeele P, Fulda S
- Exploiting Inhibitor of Apoptosis (IAP) proteins as therapeutic targets in hematological malignancies. Leukemia, 26, 1155-65, 2012
Fulda S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/leu.2012.4) - RIP is required for IAP inhibitor-mediated sensitization of childhood acute leukemia cells to chemotherapy-induced apoptosis. Leukemia, 26, 1020-9, 2012
Loeder S, Fakler M, Schoeneberger H, Cristofanon S, Leibacher J, Vanlangenakker N, Bertrand MJM, Vandenabeele P, Jeremias I, Debatin KM, Fulda S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/leu.2011.353) - Targeting IAP proteins for therapeutic intervention in cancer. Nat Rev Drug Discov, 11, 109-24, 2012
Fulda S, Vucic D
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nrd3627) - Inhibitor of Apoptosis (IAP) proteins in hematological malignancies: molecular mechanisms and therapeutic opportunities. Leukemia. 28, 1414-22, 2014
Fulda S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/leu.2014.56) - Inhibitor of Apoptosis (IAP) proteins in pediatric leukemia: Molecular pathways and novel approaches to therapy. Front Oncol. 4, 3, 2014
Fulda S
(Siehe online unter https://doi.org/10.3389/fonc.2014.00003) - Molecular Pathways: Targeting Death Receptors and Smac Mimetics. Clin Cancer Res. 20, 3915-20, 2014
Fulda S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-13-2376) - Molecular pathways: targeting inhibitor of apoptosis proteins in cancerfrom molecular mechanism to therapeutic application. Clin Cancer Res. 20, 289- 95, 2014
Fulda S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-13-0227) - Smac mimetic and glucocorticoids synergize to induce apoptosis in childhood ALL by promoting ripoptosome assembly. Blood 124, 240-50, 2014
Belz K, Schoeneberger H, Wehner S, Weigert A, Bönig H, Klingebiel T, Fichtner I, Fulda S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1182/blood-2013-05-500918) - Targeting Inhibitor of Apoptosis Proteins for Cancer Therapy: A Double- Edge Sword? J Clin Oncol. 32, 3190-1, 2014
Fulda S
(Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1200/JCO.2014.56.8741) - Smac mimetics as IAP antagonists. Semin Cell Dev Biol. 39, 132-8, 2015
Fulda S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2014.12.005)
