Stochastische Modelle zur Hepatitis C Virus -und Quasispezieskinetik
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Mathematische Modelle zur Hepatitis C Viruskinetik wurden in den letzten Jahren sowohl in diesem Projekt als auch international deutlich weiterentwickelt, um auf die aktuellen Herausforderungen der klinischen Forschung zur Hepatitis C Virusinfektion zu reagieren. Das Arbeitsprogramm für die zweite Förderperiode enthielt vier Schwerpunkte, die erzielten Ergebnisse werden nachfolgend skizziert. Im Vordergrund stand dabei die Analyse von Therapieeffizienz und Resistenzentwicklung. Hierzu wurden experimentelle und klinische Ergebnisse der anderen Teilprojekte sowie von internationalen Kooperationspartnern ergänzend ausgewertet. (1) Die Analyse eines komplexen Mehr-Skalen-Modells zur Differenzierung zwischen HCV Replikation in Leberzellen und einer potentiellen Replikation in PBMCs unterstützte die Annahme, dass zwar auch PBMCs produktiv infiziert sein können, eine Interferon-basierte Therapie diese Replikation jedoch ebenfalls hemmt. Bereits vergleichsweise einfache bi- und triphasische Hepatitis C Viruskinetikmodelle können erfolgreich zur Identifizierung von Prädiktoren für das Therapieansprechen und zur frühzeitigen Quantifizierung des anti-viralen Effekts verwendet werden. Dies zeigte sich auch in zwei aktuellen Arbeiten, letztere in Kooperation mit Teilprojekt 9. PK-PD Modelle, die für solche Analysen noch effektiver sind, wurden weiterentwickelt und verwendet, um sowohl Interferon-basierte als auch Interferon-freie Therapien bei HCV monoinfizierten und HCV-HIV koinfizierten Patienten zu untersuchen. (2) Mit Hilfe einer Differenzierung von verschiedenen Virussträngen, die unterschiedlich auf Therapien ansprechen und sogar Resistenzen aufweisen können, ließen sich trotz der Komplexität dieser Quasispezies-Modelle durch sorgfältige numerische Umsetzung Aussagen zur Fitness von in Teilprojekt 2 charakterisierten Resistenzmutationen gewinnen. (3) Mit einer Modellierung der Viruskinetik von in vitro Systemen konnten Synergieeffekte bei Kombinationstherapien, die in Teilprojekt 9 experimentell untersucht wurden, analysiert werden. (4) Zur Auswertung stochastischer Modelle wurden numerische Algorithmen für RODEs (Random Ordinary Differential Equations) untersucht und am Beispiel eines Modells zur Hepatitis C Viruskinetik evaluiert.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2008) Hepatitis C viral kinetics in plasma and peripheral blood mononuclear cells during pegylated interferon-alpha2a/ribavirin therapy. J. Hepatol. 48:932-8
P. Pugnale, E. Herrmann, et al., S. Zeuzem, et al.
- (2009) Characterization of resistance to the protease inhibitor boceprevir in hepatitis C virus infected patients. Hepatology 50:1709-18
S. Susser, C. Welsch, Y. Wang, et al., E. Herrmann, S. Zeuzem, C. Sarrazin
- (2009) Rapid decrease of wild-type hepatitis C virus on telaprevir treatment. Antivir. Ther. 14:591-5
.S. Adiwijaya, et al., S. Zeuzem, E. Herrmann
- (2010) A multi-variant, viral dynamic model of genotype 1 HCV to assess the in vivo evolution of protease-inhibitor resistant variants. PLoS Comput. Biol. 6:e1000745
B.S. Adiwijaya, E. Herrmann, et al., C. Sarrazin, S. Zeuzem, et al.
- (2011) Impact of ribavirin on HCV replicon RNA decline during Seite 13 von 21 treatment with interferon-α and the protease inhibitors boceprevir or telaprevir. Antivir. Ther. 16:695- 704
W.P. Hofmann, T.L. Chung, C. Osbahr, S. Susser, et al., U. Mihm, C. Welsch, J. Lötsch, C. Sarrazin, S. Zeuzem, E. Herrmann
- (2011) Twice weekly pegylated interferon-α-2a and ribavirin results in superior viral kinetics in HIV/Hepatitis C virus co-infected patients compared to standard therapy. AIDS 25:1179-87
A.A. Murphy, E. Herrmann, et al., T.L. Chung, et al.
- (2012) Dysregulation of innate immunity in hepatitis C virus genotype 1 IL28B-unfavorable genotype patients: impaired viral kinetics and therapeutic response. Hepatology 56:444-54
S. Naggie, et al., E. Herrmann, et al.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/hep.25647) - (2013) Hepatitis C viral kinetics: the past, present, and future. Clin. Liver Dis. 17: 13-26
A. Chatterjee, et al.
- (2013) Stable integration of stiff random ordinary differential equations. Stoch. Anal. Appl. 31:293-313
Y. Asai, E. Herrmann, P.E. Kloeden
(Siehe online unter https://doi.org/10.1080/07362994.2013.759738)
