HCV Sequenzanalysen und Therapieresistenzmechanismen

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph M. Sarrazin
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5397647

• Erstellungsjahr: 2013

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Nachdem in der ersten Förderperiode weltweit erstmals das Resistenzprofil für den Protease-Inhibitor Telaprevir charakterisiert werden konnte, wurde in der zweiten Förderperiode ebenfalls erstmals das Resistenzprofil des zweiten aktuell zugelassenen Protease-Inhibitors Boceprevir veröffentlicht. Dabei konnten bekannte und neue Resistenzmutationen erstmals charakterisiert und wichtige Kreuzresistenzen zu Telaprevir beschrieben werden. Gleichzeitig wurden erste Untersuchungen zur möglichen Re-Selektion von Resistenzen bei sequenzieller Therapie mit dem Protease-Inhibitor Boceprevir als auch Langzeitverlaufsuntersuchungen mit der Frage nach einer möglichen Persistenz von Resistenzmutationen bei Patienten mit Therapieversagen und die Mutationskinetik der hypervariablen Region (HVR1) in Kooperation mit Teilprojekt 1 durchgeführt. Parallel wurden Kooperationsarbeiten mit dem MPI, der Bioinformatik und dem Ribavirin-Projekt abgeschlossen. In einer Folgearbeit wurde zur Frage der Resistenzentwicklung gegenüber Ribavirin schließlich kürzlich eine Sequenzanalyse auf der Grundlage einer tiefen Sequenzierung über das gesamte HCV Genom publiziert. Hier fand sich eine signifikante Induktion einer Ribavirin-spezifischen Mutagenese.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• (2007) Mutagenic effect of ribavirin on hepatitis C nonstructural 5B quasispecies in vitro and during antiviral therapy. Gastroenterology 132:921-30
  W.P. Hofmann, A. Polta, E. Herrmann, U. Mihm, B. Kronenberger, et al., S. Zeuzem, C. Sarrazin
  
• (2007) Structural and functional comparison of the non-structural protein 4B in flaviviridae. J. Mol. Graph. Model. 26:546-57
  C. Welsch, M. Albrecht, et al., E. Herrmann, M.W. Welker, C. Sarrazin, A. Scheidig, T. Lengauer, S. Zeuzem
  
• (2008) Molecular basis of telaprevir resistance due to V36 and T54 mutations in the NS3-4A protease of the hepatitis C virus. Genome Biol. 9:R16
  C. Welsch, F.S. Domingues, S. Susser, I. Antes, et al., A. Schlicker, C. Sarrazin, M. Albrecht, S. Zeuzem, T. Lengauer
  
• (2009) Characterization of resistance to the protease inhibitor boceprevir in hepatitis C virus infected patients. Hepatology 50:1709-18
  S. Susser, C. Welsch, Y. Wang, et al., E. Herrmann, S. Zeuzem, C. Sarrazin
  
• (2011) Analysis of long-term persistence of resistance mutations within the hepatitis C virus NS3 protease after treatment with telaprevir or boceprevir. J. Clin. Virol. 52:321-7
  S. Susser, J. Vermehren, et al., S. Zeuzem, C. Sarrazin
  
• (2011) HVR-1 heterogeneity during treatment with telaprevir with or without pegylated interferon alfa-2a. Scand. J. Gastroenterol. 46:1362-8
  C.M. Lange, S. Susser, E. Herrmann, et al., S. Zeuzem, C. Sarrazin
  
• (2012) Mutations selected in the hepatitis C virus NS3 protease domain during sequential treatment with boceprevir with and without pegylated interferon alfa-2b. J. Viral Hepat. 19:120-7
  J. Vermehren, S. Susser, C.M. Lange, et al., S. Zeuzem, C. Sarrazin
  
• (2013) Deep sequencing reveals mutagenic effects of ribavirin during monotherapy of hepatitis C virus genotype 1-infected patients. J. Virol. 87:6172-81
  J. J. Dietz, S.E. Schelhorn, et al., U. Mihm, S. Susser, et al., T. Lengauer, S. Zeuzem, E. Herrmann, C. Sarrazin