Analyse von Wirtsfaktoren hinsichtlich der HCV-Rekombination und Pathogenese
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Mit Hilfe des HCV Replikonsystems konnten in diesem Teilprojekt erstmalig Angaben über die Rekombinationshäufigkeit bei HCV getroffen werden: Sie ist mit 4x10^-8/Nukleotid etwa 4 Größenordnungen kleiner als bei HIV und etwa 2 Größenordnungen kleiner als bei Polioviren. Die Rekombinationshäufigkeit stieg linear zum Abstand der selektierbaren Marker an. Dies deutet darauf hin, dass es keinen wesentlichen „Hotspot“ der Rekombination gibt. Aufgrund der geringen Rekombinationshäufigkeit ist ein evolutionärer Einfluß von Rekombinationsereignissen nur bei starkem Selektionsdruck zu erwarten. Dieser ist allerdings bei der Kombinationstherapie mit anti-HCV Medikamenten gegeben. Der Aufbau eines patientenspezifischen HCV Infektionssystems war trotz enormer Anstrengungen in Kooperation mit Prof. T. Baumert, Straßburg, leider nicht erfolgreich. Die aus humanen Monozyten durch Zytokingabe und In-Vitro-Kultivierung erzeugten Neohepatozyten wiesen zwar viele Hepatozyten-spezifische Eigenschaften auf und führten in Alb-uPA Mäusen zur Leberrepopulation inklusive Ausbildung von Gallengängen, ihnen fehlte aber die leberspezifische mi122 und eine stabile Claudin-Expression. Dies ist auch wahrscheinlich der Grund dafür, dass die mit humanen Neohepatozyten repopulierten Mäuse nicht mit HCV in vivo infizierbar waren. Da dieses Mausmodel von großem Nutzen für patientenspezifische Infektionsexperimente sein kann, wird derzeit versucht, die Mäuse mit HBV zu infizieren. Die Versuche sind noch nicht abgeschlossen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2011) Hepatitis C virus RNA recombination in cell culture. J. Hepatol. 55:777-83
J. Reiter, et al., L.B. Mina, et al., A. Meyerhans
- (2011) Profound differences of microRNA expression patterns in hepatocytes and hepatoma cell lines commonly used in hepatitis C virus studies. Hepatology 54:1112-3
M. Ehrhardt, et al., A. Meyerhans
