DKK3 als Masterregulator der Lungenregeneration - unterschiedliche Rollen bei COPD vs. IPF

• Antragsteller: Professor Dr. Robert Bals; Professor Dr. Andreas Keller
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 544291623

Eine fehlerhafte Regeneration der Lunge nach Schädigung durch toxische Substanzen oder Infektionen führt zu Erkrankungen wie Fibrotischen Lungenerkrankungen (FLD) oder der Chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD). DKK3 ist ein Signalmolekül, das von Epithelzellen oder der mesenchymalen Nische als Reaktion auf eine Verletzung produziert wird. Vorläufige Daten zeigten, dass die DKK3-Konzentration in der bronchoalveolären Lavage von COPD-Patienten signifikant erniedrigt ist, während sie bei Patienten mit progredienter FLD erhöht ist. In murinen Bleomycin-Lungenfibrosemodell verhindert die Depletion von DKK3 die Progression der Lungenpathologie. Die Hypothese des vorliegenden Projektes ist, dass die endogene Expression von DKK3 in AT1/2-Zellen ein (autokriner) Faktor für die Aufrechterhaltung oder Reparatur ist. Zusätzlich wird DKK3 von Perizyten/Fibroblasten abgegeben, um die Differenzierung von Epithelzellen zu modulieren. Das Ziel dieses Projektes ist es, die Rolle von DKK3 bei der Epithelreparatur zu charakterisieren. Dieses Arbeitsprogramm ist in drei spezifische Ziele unterteilt: Spezifisches Ziel 1: Charakterisierung von DKK3-abhängigen Zellinteraktionen in präklinischen Mausmodellen von COPD und FLD. Zelltyp-konditionaler Knockout oder Überexpression von DKK3 werden angewendet, um die relevante räumliche Verteilung der DKK3-Aktivität zu identifizieren. AT1/2 und Perizyten-/Fibroblasten-spezifischer Knockdown von DKK3 ermöglichen, die Rolle von DKK3 in präklinischen Modellen von COPD und FLD zu identifizieren. Spezifisches Ziel 2: Raumzeitliche Charakterisierung der Signalübertragung in humanen und murinen Zell-Modellen von COPD und FLD. Alveolarepithel-Fibroblasten-Kokulturen anwenden, um Zell-Zell-Interaktion in humanbasierten Modellen zu untersuchen (Organoid/air liquid interface Kulturen). DKK3 wird in Epithelzellen oder Fibroblasten überexprimiert oder depletiert und die Epitheldifferenzierung und das zelltyp-spezifische Transkriptom werden untersucht. Zeitverlaufsexperimente in Kombination mit Einzelzell-Transkriptomik erlaubt die Entschlüsselung der DKK3-Aktivität in Bleomycin- oder Zigarettenrauch-basierten Modellen. Spezifisches Ziel 3: Definition der Rolle von DKK3 bei der Progression von COPD und FLD in klinischen Untersuchungen. Lungengewebe von Patienten (COPD, FLD) und Kontrollpersonen (Krebsresektion ohne COPD) werden verwendet, um die räumliche Verteilung der DKK3-Expression durch spatial single-cell Transcriptomics zu charakterisieren. Längsschnittuntersuchungen klinischer Kohorten ermöglichen es, die Rolle der BALF-DKK3-Konzentrationen als Biomarker für den Krankheitsverlauf zu definieren. Das Projekt basiert auf der komplementären Expertise der beiden PIs. Diese Daten werden zeigen, wie DKK3 an der Regeneration der Lunge und der Pathogenese von Lungenerkrankungen beteiligt ist. Wir prüfen auch, ob DKK3 als Biomarker verwendet werden kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen