Analyse spezialisierter Stoffwechselprodukte von Clostridioides difficile an der Schnittstelle zwischen Mensch und Mikrobe

• Antragstellerin: Dr. Nadya Abbood
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 544327732

Das humane Mikrobiom repräsentiert die Gesamtheit der bakteriellen, fungalen, viralen und archaealen Spezies, die die verschiedenen Körperoberflächen des Wirts besiedeln. Diese Mikroorganismen spielen eine entscheidende Rolle bei zahlreichen metabolischen Prozessen und werden deswegen häufig als "menschliches Organ" betrachtet. Entsprechend ist ein ausgewogenes Mikrobiom von essenzieller Bedeutung für die Aufrechterhaltung physiologischer Prozesse im Wirt, wohingegen ein Ungleichgewicht mit verschiedenen Krankheiten in Verbindung gebracht. Zur genetischen Diversität des menschlichen Mikrobioms, gehört auch die Präsenz zahlreicher Biosynthesegencluster (BGCs), die für die Synthese spezialisierte Metaboliten wie nicht-ribosomale Peptide (NRP) verantwortlich sind. NRP, die durch nicht-ribsomale Peptidsynthetasen (NRPS) produziert werden, weisen eine Reihe verschiedener Bioaktivitäten auf und spielen eine wichtige Rolle in der pharmazeutischen Industrie und modernen Medizin. So in etwa finden sie Anwendung als antitumorale, antifungale, antivirale und als immunsuppressive Therapeutika Einsatz. Die Analyse und Charakterisierung von NRPS aus mikrobiellen Organismen des menschlichen Mikrobioms sind wichtige Schritte, um das Verständnis ihrer biologischen Funktionen und ihrer potenziellen medizinischen Anwendungen zu untersuchen. Ein Vertreter der im menschlichen Mikrobiom vorkommenden Spezien ist Clostridioides difficile, welcher nach längerer Einnahme von Antibiotika das Mikrobiom stark überbesiedeln und zu schweren Darmentzündungen führen kann. AntiSMASH Analysen von C. difficile deckte ein ungewöhnliches NRPS BGC auf, dass das Potenzial birgt ungewöhnliche enzymkatalytische Reaktionen oder einen neuartigen Wirkmechanismus aufzudecken. Mit der Charakterisierung der NRPS und seinem Stoffwechselprodukt aus C. difficile soll in diesem Forschungsprojekt ein Beitrag über die Struktur, Funktion und Regulation solcher Moleküle geleistet, und ein besseres Verständnis über ihre Rolle im humanen Mikrobiom und ihre potenzielle Bedeutung für therapeutische Ansätze geschaffen werden. In diesem Forschungsprojekt sind drei Hauptziele angestrebt. Erstens die Charakterisierung der produzierten Metaboliten und funktionelle Untersuchung der beteiligten Gene durch die Anwendung der computergestützten Designs synthetischer genetischer Elemente (CAD-SGE) Technologie, die für die Expression in anderen Organismen entwickelt wurden. Zweitens sollen die funktionellen und regulatorischen Mechanismen, die dem BGC zugrunde liegen, durch die Durchführung einer vergleichenden Transkriptomanalyse untersucht werden. Schließlich soll die Aktivität und der Wirkmechanismus der Zielmetaboliten durch die Durchführung einer "chemischer Komplementierung" in C. difficile, der Anwendung von antimikrobiellen, antimykotischen und zytotoxischen Tests sowie Screenings zur Aktivierung von 314 menschlichen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren untersucht werden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Jason M. Crawford