Rekombinante Hepatitis B Viren: Vektoren für eine lebergerichtete Gentherapie und molekulare Werkzeuge
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Ziel des beantragten Projektes war es, HBV-Vektoren weiter zu entwickeln, so dass sie bessere Vektoren für einen leberspezifischen Gentransfer darstellen und als molekulare Werkzeuge zur Untersuchung der HBV-Wirt-Interaktion genutzt werden können. Wir konnten die Herstellung der Vektoren (mithilfe von Helferzelllinien) so optimieren, dass sie sich in der präklinischen Anwendung im Schimpansen sicher und effektiv erwiesen. Zudem gelang es, die Transgen-Kapazität nahezu zu verdoppeln. Das hat zur Folge, dass lineare Genome verpackt werden, die aber durch die Nutzung alternativer Polyadenylierungs-Stellen trotzdem Gene exprimieren können. Dieser Befund ist nicht nur für HBV Vektoren sondern auch für integrierte HBV Genome von Bedeutung. Zusätzlich zum Gentransfer konnten wir HBV-Vektoren auch erfolgreich als molekulare Tools nutzen. Wir untersuchten mit ihnen, ob dendritische Zellen die frühen Schritte der HBV Infektion unterstützen und wie sie durch HBV funktionell beeinflusst werden. Zudem gelang es uns fluoreszenz-markierte Partikel zu generieren, um die Virus-Aufnahme zu visualisieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Liver-Directed Interferon-y Gene Delivery in Chronic Hepatitis C. Journal of Virology 2005, 79:13412-13420
Shin E-C, Protzer U, Untergasser A, Feinstone SM, Rice CM, Hasselschwert D, Rehermann B
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Dendritic cells take up viral antigens but do not support the early steps of hepatitis B virus infection. Hepatology 2006, 43: 539-547
Untergasser A, Zedler U, Langenkamp A, Hösel M, Quasdorff M, Esser K, Tapperzhofen B, Kolanus W and Protzer U
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Induction of antiviral cytidine deaminases does not explain the inhibition of hepatitis B virus replication by interferons. J Virology 2007, 81: 10588-10596
Jost S, Turelli P, Mangeat B, Protzer U, Trono D
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Long term suppression of HBV replication by shRNA expression using the S/MAR based replicating vector system pEPI-1. Antimicrob Agents Chemotherapy 2008, 52(7):2355-9
Jenke AC, Wilhelm AD, Orth V, Lipps HJ, Protzer U, Wirth S
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Antiviral gene therapy. Handb Exp Pharmacol. 2009;(189):265-97
Laer D, Baum C, Protzer U
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Hepatitis B virus surface antigen impairs myeloid dendritic cell function: a possible immune escape mechanism of hepatitis B virus. Immunology. 2009 Feb;126(2):280-9
Op den Brouw ML, Binda RS, van Roosmalen MH, Protzer U, Janssen HL, van der Molen RG, Woltman AM
