Hemmstoffe NAD+-abhängiger Histon-Desacetylasen (Sirtuine)

• Antragsteller: Professor Dr. Manfred Jung; Professor Dr. Wolfgang Sippl
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2008
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5444182

Histon-Desacetylasen sind Enzyme, die die Desacetylierung von Lysinresten in Histonen, aber auch anderen Proteinen, katalysieren und damit deren Aktivität beeinflussen. Sie lassen sich in drei Klassen einteilen. Die Klassen I und II werden von zinkabhängigen Enzymen gebildet, deren Hemmstoffe sich bereits in klinischen Studien zur Krebstherapie befinden. Die Subtypen der Klasse III (Sirtuine) sind in ihrer Katalyse abhängig von NAD+. Wir haben erste potente Hemmstoffe von humanen Sirtuinen synthetisiert, die zudem noch selektiv für die Subtypen Sirt1 bzw. Sirt2 sind. Wir wollen weitere Struktur-Wirkungs-Beziehungen an Sirtuin-Hemmstoffen aufstellen und zu Substanzen mit höherer Wirkstärke und besserer Wasserlöslichkeit gelangen. Die Erstellung der Struktur-Wirkungsbeziehungen soll mit Hilfe der bekannten Sirtuin-Kristallstrukturen und Methoden des Molecular Modelings unterstützt werden. Die Hemmstoffe sollen an verschiedenen humanen Subtypen und in zellulären Systemen getestet werden und die beobachteten Selektivitäten sollen durch strukturelle Abwandlungen weiter herausgearbeitet werden. Selektive potente Hemmstoffe sollen ein besseres Verständnis der Funktion der Sirtuine ermöglichen und zur Abklärung des therapeutischen Potentials dieser Wirkstoffklasse führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen