Hemmstoffe NAD+-abhängiger Histon-Desacetylasen (Sirtuine)
Final Report Abstract
Histon-Desacetylasen (HDACs) sind als Elemente der epigenefischen Genregulafion interessante neue Targets für das Wirkstoffdesign und daher ist auch die Untersuchung ihrer biologischen Bedeutung mittels Hemmstoffen von großer Bedeutung. Sirtuine sind eine Klasse von HDACs, die In Ihrer Katalyse abhängig sind von NAD"". Vor unseren Arbeiten gab es nur ganz wenige Hemmstoffe von Sirtuinen. Wir haben ausgehend von der Leitstruktur Splitomicin, die nur an Hefeenzymen aktiv ist, mit phenylsubsfituierten Derivaten Inhibitoren humaner Sirtuine im niedrig mikromolaren Bereich synthetisieren können. Die Substanzen wurden hinsichfiich Ihrer Enzymhemmung in-vltro charakterisiert und die Struktur- Wirkungsbeziehungen ermöglichten eine neue Bindungshypothese für Splltomicine, die auch eine Grundlage für ein virtuelles Screening auf neue Inhibitoren darstellt. Ein wesenfiicher Schritt war dabei die Synthese von enanfiomerenreinen Splitomlclnen. die bislang nicht venwirklicht worden war. Für ausgewählte Inhibitoren konnten wir in Zellkultur eine Hyperacetylierung des SIRT2-Targets Tubulin zeigen. Die Abwandlung der Lactonstruktur der Splltomicine hin zu Lactamen unter Wirkerhalt stellt eine Verbesserung hinsichfiich Lipophilie, Wasserlöslichkeit und Stabilität dar. Die Identifizierung gänzlich neuer Sirtuin- Inhibitoren mit verbesserten physikochemischen Eigenschaften gelang über ein Targetbasiertes virtuelles Screening. Die Identifizierten Thiobarblturate stellen neuartige Leitstrukturen für SIrtuln-lnhibltoren dar. Die Entwicklung und Anwendung einer MM-PBSAMethode zur Freien Energieberechnung führte zu einer guten Abschätzung der in-vitro- Hemmdaten. Somit kann die weitere Optimierung der Thiobarblturate anhand des MMPBSA- Modells erfolgen. Eine Ausweitung der Berechnungen auf SIRTl, für das ein validiertes Homologiemodell entwickelt wurde, Ist geplant. Als neues therapeufisches Gebiet für SIrt-lnhIbltoren bieten sich aufgrund aktueller Befunde aus der Literatur neurodegenerafive Erkrankungen an.
Publications
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Adenosine mimics as inhibitors of NAD'"-dependent histone deacetylases - from kinase to sirtuin Inhibitors. J. Trapp, A. Jochum, R. Meier, L. Saunders, B. Marshall, E. Verdin, P. Goekjian, C. Kunick, W. Sippl, M. Jung; J. Med. Chem. 49 (2006), 7307-7316.
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R. C. Neugebauer, W. Sippl, and M. Jung. Inhibitors of NAD* dependent histone deacetylases (sirtuins) Curr. Pharm. Des. 14 (2008) 562-573. (Review)
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Structure acfivity studies on splltomldn derivatives as sirtuin Inhibitors and computafional predicfion of binding mode. R. C. Neugebauer, U. Uchlechowska, R. Meier, H. Hruby, V. Valkov, E. Verdin, W. Sippl. M. Jung; J. Med. Chem. 51 (2008) 1203-1213.
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Structure activity studies on suramin analogues as Inhibitors of NAD"'-dependent histone deacetylases (sirtuins). J. Trapp, R. Meier, D. Hongwiset, M. U. Kassack, W. Sippl, M. Jung, ChemMedChem. 2 (2007), 1419-1431.
