Analytik von Metaboliten beim Abbau zahnärztlicher Restaurationsmaterialien
Zusammenfassung der Projektergebnisse
(Ko)Monomere können aus kunststoff-basierten Zahnmaterialien (z.B. Komposits) eluiert werden und in den Organismus gelangen. Aus dem Nachweis der Bildung von Kohlendioxid aus den (Ko)Monomeren TEGDMA, HEMA, BisGMA und UDMA wird die Existenz von zwei Stoffwechselwegen postuliert. 1. der Valinweg, mit Bildung von L-Malat und 2. der Epoxyweg, mit Bildung von Pyruvat. Es konnte gezeigt werden, dass beim Abbau dieser Methacrylate in menschlichen Zellen tatsächlich L-Malat and Pyruvat sowohl in der extra- und intrazellulären Flüssigkeit zu verschiedenen Zeiten gebildet werden. Es konnte femer gezeigt werden, dass zwischen 0,5 h und 6 h nach der Inkubation mit HEMA und >4 h nach der Inkubation mit TEGDMA mehr Pyruvat gebildet wird als L-Malat. Somit wird der Valin-Stoffwechselweg zu 5%, der Epoxystoffwechselweg aber zu 95% beim Abbau dieser zahnärztlichen (Ko)Monomere beschritten. Weiter konnte gezeigt werden, dass (Ko)Monomere in vivo zu Methacrylsäure metabolisiert werden können. Diese karm dann weiter oxidiert werden zur toxischen 2,3- Epoxymethacrylsäure durch Cytochrom P450 (CYT450) Enzyme. Die Subform CytP450-2E1 kann Fremdstoffe (Xenobiotika) zu toxischen Epoxiden metabolisieren. Orale Zellen sind am stärksten nach der Freisetzung von Inhalts Stoffen aus Komposits exponiert. Es konnte ferner gezeigt werden, dass Gingiva Fibroblasten (HGF), humane Pulpafibroblasts (HPF) und humane Tumor Buccale Keratinocyten (SqCC/Yl) das Enzym CYP450-2E1 exprimieren können und im Stoffwechsel dieser zahnärztlichen (Ko)Monomere das toxische 2,3-Epoxymethacrylsäure bilden können. Die höchste Expression von CYP450-2E1 wurde in Lebermikrosomen gefunden mit höchster Bildung an 2,3-Epoxymethacryläure. Eine TEGDMA Verabreichung mit der Schlundsonde beim Meerschweinchen erbrachte ein Metabolitenmuster im Urin von 11 % unverändertes TEGDMA, 1.5% Methacrylsäure und 35% Triethylenglycol. Eine BisGMA Verabreichung mit der Schlundsonde beim Meerschweinchen erbrachte ein Metabolitenmuster im Urin von 10 % unverändertes BisGMA, 2.2 % MA und 60 % Bisphenol-A-bis(2,3-dihydroxypropyl)ether. Die höchsten Gehalte an (Ko)Monomer BisGMA bzw. der BisGMA-Metabolite im Meerschweinchen-Urin, nach Verabreichung physiologischer menschlicher Dosen, lagen unter den bekannten toxischen Dosen. Die Ergebnisse zeigen, dass im Vergleich zur Methacrylsäure, das hauptsächlich über den Valinweg abgebaut wird, die Abbauprodukte Triethylenglycol und Bisphenol-A-bis(2,3-dihydroxypropyl)ether vorwiegend unverändert ausgeschieden werden. Aufgrund der gemessenen hohen Reaktionskonstanten k für Methylmethacrylat (kMMA > 1-3 mg/l·sec) kann eine Epoxidierung für Methylmethacrylat ausgeschlossen werden. Methacrylat wird innerhalb von 30 Sekunden zur 2,3-Epoxymethacrylsäure umgewandelt. Aufgrund der geringen Konzentration der Bildung des toxischen Metaboliten 2,3-Epoxymethacrylsäure beim Abbau kunststoff-basierter Zahnmaterialien, sowie der hohen Instabilität und der schnellen Verstoffwechselung/Reaktivität wird das Risiko einer gesundheitlichen Belastung als sehr gering angesehen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2006). Detection of 2,3-Epoxymethacrylic acid as an intermediate in the metabolism of dental restorative materials in human liver microsomes. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. Suppl. 372 (1), R 359, P 96
Seiss M., Marquardt W., Hickel R., Glas J., Kehe K., Kleinsasser N., Reichl F.X.
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(2007). Identification of 2,3-epoxymethacrylic acid as a product of methacrylic acid metabolism by human liver microsomes. Dental Materials, 23: 9-16
Seiss M., Nitz S., Kleinsasser N., Buters J.T.M., Behrendt H., Hickel R., Reichl F.X.
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(2007). In vivo investigation of urinary metabolites from dental materials. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. Suppl. 375 (1), R 354, P 73
Seiss M., Marquardt W., Oxynos A., Kehe K., Folwaczny M., Hickel R , Reichl F.X.
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(2008). Cytotoxicity of the dental composite component TEGDMA and selected metabolic by-products in human pulmonary cells. Dental Materials, 24(12): 1670-1675
Emmler L, Seiss M, Kreppel H, Reichl FX, Hickel R, Kehe K
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(2008). Distribution and Excretion of Dental Composite Component BisGMA in Guinea Pigs. J Dent Res, 87(4): 378-380
Reichl F.X., Seiss M., Kleinsasser N., Kehe K., Kunzelmann K.H., Thomas P., Spahl W., Hickel R
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(2009). Development and application of a simplified sample preparation method for determination of TEGDMA and related metabolites. Journal of Biomedical Materials Research: Part B - Applied Biomaterials. 91(1):452-458
Seiss M, Oxynos A, Hickel R, Reichl FX
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(2009). Excretion of dental resin monomers and metabolic intermediates via urine in guinea pigs. Dental Materials 25(4):481-485
Seiss M., Marquardt W., Hickel R., Reichl F.X.
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(2009). In vitro stability of methylmethacrylic acid, TEGDMA and HEMA exposed to esterases. Dental Materials, 25(8): 1044-1049
Seiss M, Track N, Hickel R, Reichl FX
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(2009). The toxicokinetics and distribution of 2-hydroxyethylmethacrylate in mice. Biomaterials, 30(11): 2066-71
Durner J, Kreppel H, Zaspel J, Schweikl H, Hickel R, Reichl FX
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(2010). Metabolism of TEGDMA and HEMA in human cells. Biomaterials, 31, 818-823
Durner J, Kreppel H, Zaspel J, Schweikl H, Hickel R, Reichl FX
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Expression of CYP450-2EI and formation of 2,3-epoxymethacrylic acid (2,3-EMA) in human oral cells exposed to dental materials. Dental Materials 26 (2010), pp. 1151-1156
Reichl Franz X., Seiss Mario, Buters Jeroen T.M., Behrendt Heidrun, Hickel Reinhard, Jürgen Durner
