Modulation von vaskulärer Plastizität und Gefäßkrankheiten durch die cGMP-Signaltransduktion
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Obwohl Gefäßkrankheiten wie die Atherosklerose zu den häufigsten Todesursachen gehören, ist ihre Pathogenese unzureichend verstanden. Interessanterweise besitzen glatte Gefäßmuskelzellen (vascular smooth muscle cells, VSMCs) infolge pathologischer Gefäßveränderungen eine gewisse Anpassungsfähigkeit bzw. Plastizität. In diesem Projekt haben wir untersucht, inwieweit die Signaltransduktion über den sekundären Botenstoff cGMP und die cGMP-abhängige Proteinkinase Typ I (cGKI) die phänotypische Plastizität von VSMCs beeinflusst. Mit Hilfe transgener Maus- und Zellmodelle konnten wir zeigen, dass die cGKI das Wachstum bzw. Überleben von VSMCs und vielen anderen Zelltypen fördert. Mechanistisch beruht die cGKI- vermittelte Wachstumssteigerung bei VSMCs zumindest teilweise auf einer verbesserten Integrin-vermittelten Zelladhäsion. Weitere Ergebnisse weisen darauf hin, dass die wachstumsfördernde Wirkung des cGMP-cGKI Signalwegs bei Gefäßumbauprozessen kontextabhängig ist, d.h. dieses Signalsystem spielt - zumindest im Mausmodell - bei der Atherosklerose eine größere Rolle als bei der Restenose. Insgesamt untermauern unsere Studien die Hypothese, dass eine Aktivierung des cGMP-Signalwegs das Wachstum und die phänotypische Modulation von VSMCs im Rahmen der Atherosklerose fördert. Dieses von uns erstmals 2003 vorgeschlagene und damals als provokativ empfundene Konzept wurde mittlerweile auch von anderen Arbeitsgruppen bestätigt. Weitere überraschende Befunde dieses Projekts waren, dass VSMCs während der Entwicklung atherosklerotischer Plaques klonal wachsen und zu Makrophagen-artigen Zellen transdifferenzieren können, und dass Melanomzellen einen cGMP-cGKI Signalweg besitzen, der das Tumorwachstum verstärkt, insbesondere wenn gleichzeitig der cGMP-Abbau durch PDE5-Hemmer wie Sildenafil blockiert wird. Einige der aus dem Projekt resultierenden Publikationen wurden sehr interessiert auch in der breiteren Öffentlichkeit aufgenommen, was sich unter anderem durch Pressemitteilungen und Berichterstattung in den Publikumsmedien (Radio, Zeitung, Internet-Plattformen) zeigt. Dieses Projekt hat nicht nur zu einer neuen Sichtweise auf die Entstehung von Gefäßkrankheiten geführt. Wir denken, dass das „Pro-Survival Signaling“ durch cGMP und cGKI im Körper viel weiter verbreitet sein könnte als ursprünglich angenommen. Zukünftige Untersuchungen des cGMP-Signalwegs könnten daher zu einem besseren Verständnis der molekularen Pathogenese verschiedenster Erkrankungen des Menschen beitragen und neue Wege zu deren Behandlung eröffnen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2006). cGMP-dependent protein kinase type I inhibits TAB1-p38 mitogen-activated protein kinase-apoptosis signaling in cardiac myocytes. J Biol Chem 281: 32831-40
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(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.celrep.2016.02.028)
