Die Rolle der Ubiquitinierung bei der BMP-Signalübertragung und der Eisenhomöostase

• Antragstellerin: Dr. Lisa Schrader
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 544565191

Störungen der Hepcidin-Ferroportin-Achse und der Eisenhomöostase werden sowohl mit Eisenüberladung als auch mit Eisenmangelanämie in Verbindung gebracht und sind wesentliche Ursachen für Morbidität und Mortalität. Das hepatische Hormon Hepcidin ist der zentrale Regulator der systemischen Eisenhomöostase. Hepcidin reguliert die Expression des Eisenexporteurs Ferroportin auf der Zelloberfläche von Enterozyten, Makrophagen, Hepatozyten und Erythrozyten und vermindert den Transport von Eisen aus dem Verdauungstrakt als auch aus Eisenspeichern in Leber und Milz in den Blutkreislauf. Im Falle der Eisenüberladung (Hämochromatose) führt ein relativer oder absoluter Mangel an Hepcidin zu einer verstärkten Expression von Ferroportin auf der Zelloberfläche, während eine Überexpression von Hepcidin die Verfügbarkeit von Eisen reduziert und Anämie verursacht. Zirkulierendes und gespeichertes Eisen sowie Entzündungsmediatoren wie Interleukin-6 induzieren die Expression von Hepcidin in der Leber. Auf transkriptioneller Ebene wird die Expression von Hepcidin durch den BMP-Signalweg (Bone Morphogenetic Protein) gesteuert. Es ist bekannt, dass das Ubiquitin-System die Expression von Proteinen reguliert, die an der BMP-Signalübertragung und der Induktion der Hepcidin-Expression beteiligt sind, aber die spezifischen Enzyme, die an diesem Prozess beteiligt sind, und ihre genaue Funktion müssen noch bestimmt werden. Das Hauptziel des Forschungsvorhabens ist es, die Rolle der Ubiquitinierung bei der Regulierung des BMP-Hepcidin-Ferroportin-Signalweges zu charakterisieren. Die vorliegenden Experimente zielen darauf ab, den Mechanismus aufzuklären, durch den spezifische E3-Enzyme die Expression von Hepcidin und die Eisenhomöostase regulieren. Zusätzlich zur in vitro-Charakterisierung wird die funktionelle Bedeutung der neuen Regulatoren in Tierstudien in vivo untersucht. Die Identifizierung und das Verständnis der molekularen Details, wie der BMP-Signalweg durch Ubiquitinierung reguliert wird, wird die Grundlage für die Entwicklung neuartiger Strategien zur Behandlung eisenbedingter Krankheiten bilden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen