Charakterisierung von PBMC (peripheral blood mononuclear cells) als minimalinvasives Modell der individuellen Androgenrezeptorfunktion bei Androgenresistenz

• Antragsteller: Professor Dr. Paul-Martin Holterhus
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2004 bis 2006
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5445809

• Erstellungsjahr: 2008

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Im vorliegenden Projekt wurde erstmals die geschlechtsspezifische Genexpression auf Genomebene in Blutzellen bei Patienten mit DSD untersucht. Im Gegensatz zur geschlechtsdi- morphen Genexpression beim Vergleich normaler männlicher Probanden mit normalen weiblichen Probanden ergeben sich bei Untersuchung von Patienten mit DSD autonome Signaturen für geschlechtschromosomal kontrollierte Genexpression und phänotypassoziierte Genexpression die auf eine androgene Langzeitprogrammierung während der Embryonalentwicklung des Menschen zurückgeführt werden müssen. Durch diese Tatsache ergeben sich bei intersexuellen Patienten zusätzliche Kombinationen funktioneller Geschlechtssignaturen, die das klassische rein dichotome Konzept bei der Definition des molekularen/genetischen Geschlechtes erweitern. Insbesondere die den Phänotypclustern zugehörigen Gene könnten zukünftig als Marker der individuellen Androgenwirkung weiter entwickelt werden, wenn sie in prospektiven Studien mit Outcome-Variablen z.B. zum psychischen Geschlecht (sexuelle Orientierung, Geschlechtsrollenverhalten, Geschlechtsidentität) assoziiert werden. Darüber hinaus weist die funktionelle Betrachtung der identifizierten geschlechtsdimorphen Gene darauf hin, dass Prozesse der Kontrolle von Zellzyklus und Wachstum einer basalen geschlechtsspezifischen Genexpression unterliegen. Da aufgrund der Daten davon ausgegangen werden muss, dass dieser Unterschied bereits embryonal angelegt worden ist und nicht nur abhängig von aktuellen Hormonwirkungen ist, könnte ein Teil des Geschlechtsbias proliferationsassoziierter Erkrankungen (z. B. maligne Erkrankungen), bereits embryonal angelegt worden sein.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Appari M, Karvelis B, Hohmann G, Cario G, Werner R, Hiort O, Riepe F, Holterhus PM (2007). Apolipopratein D (APOD) is an androgen-regulated gene in normal male scrotal fibroblasts. Horm Res 68:S1
  
  
• Bebermeier JH, Brooks JD, DePrimo SE, Werner R, Deppe U, Demeter J, Hiort O, Holterhus PM. Cell-line and tissuespecific signatures of androgen receptor-coregulator transcription. J Mol Med. 2006 84:919-31
  
  
• Deppe U, Bebermeier JH, Richter-Unruh A, Wünsch L, Körner l, Meinecke E, Hiort 0, Holterhus PM (2005) Characterization of the normal scrotal skin fibroblast gene transcription phenotype characterized by large-scale cDNAmicroarray analysis. Exp Clin Endocrinol Diab 113 Suppl 1
  
  
• Franke, L, Werner R, Richter-Unruh, A, Schwab KO, Hiort 0, Holterhus PM (2007). Potential roles of Wingless-type- MMTV integration site family, member 2 (WNT2) in human male external genital development. Exp Clin Endocrinol Diabetes 115:514
  
  
• Holterhus PM, Bebermeier JH, Appari M, Werner R, Richter-Unruh A, Riepe F, Hiort 0 (2007), Genome-wide transcripome analysis of peripheral blood mononuclear cells (PBMC) reveals male, female and ambiguous gene transcription signatures. Horn Res 68:S1
  
  
• Holterhus PM, Bebermeier JH, Werner R, Hiort O (2006). Cell line and tissue-specific expression of androgen receptor coregulator transcripts. Exp Clin Endocrinol Metab 114 Suppl 1
  
  
• Holterhus PM, Deppe U, Bebermeier JH, Richter-Unruh A, Körner l, Meinecke E, Wünsch L, Hiort O (2005). Hormonal imprinting of a sex-dimorphic gene transcription signature in homologous genital skin fibroblasts. Horm Res 64 SuppM
  
  
• Holterhus PM, Deppe U, Werner R, Richter-Unruh A, Bebermeier JH, Wünsch L, Krege S, Schweikert HU, Demeter J, Riepe F, Hiort O, Brooks JD. Intrinsic androgen-dependent gene expression patterns revealed by comparison of genital fibroblasts from normal males and individuals with complete and partial androgen insensitivity syndrome. BMC Genom ics. 2007 8:376
  
  
• Holterhus PM, Salzburg J, Werner R, Hiort O. Transactivation properties of wild-type and mutant androgen receptors in transiently transfected primary human fibroblasts. Horm Res. 2005 63:152-8.
  
  
• Holterhus PM, Werner R, Schutt J, Hannema S, RÖpke A, Wieacker P, Hiort O (2006) Androgen receptor gene mutations in androgen insensitivity syndrome cause mutation-specific patterns of reduced activation of androgen responsive promoter constructs. Horm Res 65: Suppl 4
  
  
• Holterhus PM, Werner R, Struve D, Hauffa BP, Schroeder C, Hiort O. Mutations in the amino-terminal domain of the human androgen receptor may be associated with partial androgen insensitivity and impaired trareactivation in vitro. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2005 113:457-63
  
  
• Hoppe U, Holterhus PM, Wünsch L, Drechsler T, Smrcek J, Marschke C, Hiort O (2005) key-enzymes of human sexual differentiation show tissue-specific expression profiles. Exp Clin Endocrinol Diab 113 SuppH
  
  
• Hoppe U, Holterhus PM, Wünsch L, Jocham D, Drechsler T, Thiele S, Marschke C, Hiort O.Tissue-specific transcription profiles of sex steroid biosynthesis enzymes and the androgen receptor. J Mol Med. 2006 84:651-9
  
  
• Hoppe U, Wünsch L, Holterhus PM, Jocham D, Richter-Unruh A, Hiort O (2007). Altered transcription profiles of keyenzymes of androgen biosynthesis in genital skin fibroblasts from patients with hypospadias. Horm Res 68:S1
  
  
• Thiele S, Hoppe U, Holterhus PM, Hiort O. Isoenzyme type 1 of Salpha-reductase is abundantly transcribed in normal human genital skin fibroblasts and may play an important role in masculinization of Salpha-reductase type 2 deficient males. Eur J Endocrine!. 2005 152:875-80
  
  
• Werner R, Gesing J, Zhan Jianying, Strive D, Holterhus PM, Hiort O (2007). Mutations in the ligand binding domain of the human androgen receptor and their role for N/C- and coactivator interaction. Horm Res 68:S1
  
  
• Werner R, Holterhus PM, Struve D, Hiort O (2005) Interplay of polymorphic glutamine and glycine repeats in the human androgen receptor. Exp Clin Endocrinol Diab 113 Suppl 1
  
  
• Werner R, Holterhus PM, Struve D, Hiort O (2005). Interplay of androgen receptor polymorphic poly glutamine and poly glycine tracts as a determinant of androgen insensitivity in humans. Horm Res 64 SuppH
  
  
• Werner R, Holterhus PM, Struve D, Hiort O (2006). The polymorphic glycine repeat in the human androgen receptor affects p160 coactivator binding and AR N/C-terminal interaction Exp Clin Endocrinol Metab 114 Suppl 1