Glukagon-like peptide-1(7-36)amid (GLP-1): Gastrointestinale und endokrine Humanphysiologie und Pathophysiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Von 2005 bis 2007 wurden sieben unizentrische prospektive, randomisierte, doppelt-blinde klinische Studien durchgeführt (Teilprojekte TP 1-5). GLP-1 ist ein postprandial freigesetztes Darmhormon. Gemeinsam mit dem Darmhormon GIP stimuliert GLP-1 als Inkretinhormon die postprandiale Insulinsekretion. Eine weitere wesentliche Wirkung von GLP-1 ist die Hemmung der basalen und postprandialen Glukagonsekretion des Pankreas. Die Insulinstimulation und Glukagonsenkung durch GLP-1 wirken der postprandialen Hyperglykämie entgegen und sind wesentliche Determinanten der postprandialen Glukosekontrolle sowohl beim gesunden Menschen als auch beim Typ 2-Diabetiker (TP 2 und 5). GLP-1 wirkt darüberhinaus als ein physiologisches Enterogastron: es hemmt die antroduodenale Motilität, stimuliert die Pylorusmotilität und verstärkt die postprandiale Akkommodation des Magenfundus. Als Enterogastron vermittelt es auch die "ileal brake", die Hemmung der exokrinen Pankreassekretion durch malabsorbierte Nährstoffe im distalen Darmtrakt (TP 3). Die motorischen Effekte sind zum Teil über eine zentrale oder auch neuronal- afferente Inhibition des vagal-cholinergen Inputs vermittelt (TP 5). Eine pharmakologische GLP-1- Rezeptorstimulation - z.B. durch Einsatz von synthetischem GLP-1 - bewirkt über diese motorischen Mechanismen eine Hemmung der Magenentleerung. Damit verbundene sensorische Empfindungen wie Übelkeit und Druckgefühl sind nicht durch die peripher motorischen Effekte, sondern davon unabhängig zentral vermittelt (TP 1). Endogenes GLP-1 hingegen spielt in der Regulation der Entleerung einer Mahlzeit nur eine untergeordnete Rolle: Die isolierte GLP-1-Rezeptorblockade hatte keinen Einfluss auf die Magenentleerung Gesunder (TP 2). Die Magenentleerung ist als offensichtlich wichtiger Mechanismus des postprandialen Stoffwechsels redundant reguliert. Ein weiterer humoraler Mediator der postprandialen Magenentleerungsverzögerung scheint das mit Insulin aus der B-Zelle kosezernierte Amylin zu sein. Es fehlt entsprechend bei Typ-1-Diabetikern. Die Magenentleerung ist bei T1DM im Vergleich zu Gesunden beschleunigt (TP 5). Im Gegensatz zu Gesunden wird die Magenentleerung bei T1DM durch eine physiologische postprandiale Hyperglykämie nicht verlangsamt. Da das synthetische Amylin-Analogon die Magenentleerung auch bei T1DM adäquat inhibitiert, ist ein Amylin-Rezeptordefekt auszuschließen; es handelt sich um einen Amylinmangel. Die Magenentleerung ist ein weiterer wichtiger Mechansimus in der Regulation der postprandialen Glukosehomöostase: eine Verzögerung der Magenentleerung führt bei gleichzeitig niedrigerem Insulin zu reduzierten und verzögerten postprandialen Plasmaglukoseexkursionen (TP 5). Unsere Tracer-Experimente zeigten, dass eine Hemmung der Magenentleerung zu einer reduzierten Erscheinerate der mit der Mahlzeit zugeführten Glukose führt. Die postprandial reduzierte hepatische Glukoseproduktion änderte sich nicht, die hepatische Sequestration der Mahlzeitglukose nahm mit reduzierter Magenentleerungsgeschwindigkeit jedoch zu. Postprandiale Hyperglykämie hemmt die Magenentleerung; der Mechanismus dieses physiologischen feedback-Mechanismus scheint das parallel mit Insulin freigesetzte Amylin zu sein. Im Gegensatz zu dem Postulat, dass der Inkretineffekt - die durch die Darmhormone GLP-1 und GIP verstärkte postprandiale Insulinsekretion - beim T2DM reduziert ist, weil GIP nicht mehr insulinotrop wirke, konnten wir zeigen, dass zwar der Inkretineffekt beim T2DM im Vergleich zu Gesunden deutlich reduziert ist. Trotz kompletter GLP-1-Rezeptorblockade blieb jedoch ein signifikanter Inkretineffekt auch beim T2DM nachweisbar (TP 5). Dies legt nahe, dass beim T2DM doch eher eine unspezifische Minderung der Glukosesensitivität der B-Zell vorliegt statt eines spezifischen Defektes der Inkretinachse. Es bedeutet weiterhin, dass auch GIP-basierte antidiabetische Therapien erfolgversprechend sein können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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GLP-1 enhances perception of gastric distension independent of its gastric motor effects. Digestive Disease Week, Chicago 2005
Lechner M, Nicolaus M, Storr M, Göke B, Schirra J.
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GLP-1 (7-36)amide (GLP-1) mediates the 'ileal brake' in human. American Diabetes Association, 67th scientific sessions, , Chicago 2007
Schirra J, Shakir S, Nicolaus M, Wörle HJ, Göke B.
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GLP-1 Regulates Postprandial Glycemia in Human: Role of Insulin, Glucagon, and Gastric Emptying. American Diabetes Association, 67th scientific sessions, Chicago 2007
Schirra J, Broedl J, Linke R, Nicolaus M, Wörle HJ, Göke B.
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Importance of changes in gastric emptying for postprandial plasma glucose fluxes in healthy humans. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008;294:E103-E109.
Woerle HJ, Albrecht M, Linke R, Zschau S, Neumann C, Nicolaus M, Gerich J, Goke B, Schirra J.
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The Enteroinsulinar Axis in Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM): The Role of GLP-1 and Non GLP-1 Incretins. Jahrestagung der DGVS, Z Gastroenterot 2008.
Carneiro J, Derani A, Nicolaus M, Wörle HJ, Göke B, Schirra J.
