Regulation der Apoptose in humanen Präadipozyten und Adiopzyten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Unsere Ergebnisse machen deutlich, dass die Apoptose von Fettzellen ein wichtiger Regulator der Fettgewebshomöostase ist. Jährlich werden in etwa 10 % aller Fettzellen durch neue ausgetauscht und die Eliminierung von Fettzellen wird durch Apoptose vollzogen. Schon eine kleine Verschiebung des Gleichgewichtes von Absterben und Neubildung von Adipozyten könnte sich positiv auswirken und die übermäßige Anhäufung des Fettgewebes verhindern. Deshalb können Moleküle, die die Apoptosesensitivität von Fettzellen regulieren, neue Zielmoleküle für eine pharmakologische Adipositastherapie darstellen. Menschliche Fettzellen sind primär durch das IGF-1/IGF-1R-System und durch ihre Insulinsensitivität vor dem Auslösen von Apoptose geschützt. In unseren Untersuchungen konnten wir folgende Faktoren bzw. Mechanismen identifizieren, die die Induktion von Apoptose unter definierten klinischen Bedingungen ermöglichen: 1. Inhibition der Proteinbiosynthese in vitro und analog dazu während des Fastens in vivo, 2. lokal erhöhte Spiegel von inflammatorischen Molekülen (z.B. TNF-alpha und IFN-gamma), 3. unter der Wirkung von Resveratrol, einem sekundären Pflanzenstoff, 4. unter Therapie mit Ritonavir, einem HIV-Medikament und 5. unter der Wirkung von konjugierten Linolsäureisomeren. Bei Adipositas kommt es zu einer chronischen Inflammation des Fettgewebes. Wir zeigen, dass im menschlichen Fettgewebe die Anzahl von apoptotischen Fettzellen mit der Anzahl von Makrophagen korreliert. Unsere Ergebnisse, die wir u.a. an einem neu entwickelten Modellsystem für die Inflammation des menschlichen Fettgewebes gewonnen haben, weisen darauf hin, dass die das Fettgewebe infiltrierenden Makrophagen den Entzündungsprozess weiter vorantreiben. Sie induzieren durch sezernierte Zytokine eine Insulinresistenz der Adipozyten und sensitivieren diese dadurch für Apoptose. Apoptotische Fettzellen können ihrerseits die Makrophageninfiltration induzieren, so dass eine positive Verstärkung der Inflammation möglich ist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2008) Molecular mechanism of panniculitis. In: Lang, F (editor) Encyclopedia of Molecular Mechanism of Disease
Wabitsch M, Debatin KM, Fischer-Posovszky P
- (2010): Pro-inflammatory CD11c+CD206+ adipose tissue macrophages are associated with insulin resistance in human obesity. Diabetes 59(7):1648-56. Epub 2010 Mar 31
Wentworth JM, Naseli G, Brown WA, Doyle L, Phipson B, Smyth GK, Wabitsch M, O'Brien PE, Harrison LC
- Identification of a novel proapoptotic function of resveratrol in fat cells (2010): SIRT1-independent sensitization to TRAIL- induced apoptosis. FASEB J 24(6): 1997-2009. Epub 2010 Jan 22
Mader I, Wabitsch M, Debatin KM, Fischer-Posovszky P, Fulda S
- (2011): Obesity-associated macrophage infiltration in human adipose tissue is linked to apoptosis of fat cells. Mol Cell Endocrinol 2011 Apr 9. [Epub ahead of print]
Keuper M, Blüher M, Schön M, Möller P, Dzyakanchuk A, Amrein K, Debatin KM, Wabitsch M, Fischer-Posovszky P
