Molekulare Mechanismen der Entwicklung des radialen Gliagerüstes im Hippokampus
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der Gyrus dentatus ist die Eingangsstation des Hippokampus, einer Gehirnstruktur des Großhirns, die unter anderem für die Gedächtniskonsolidierung bedeutsam ist. Die Subgranulärzone des Gyrus dentatus stellt eine der wenigen Regionen des Gehirns von Säugetieren dar, in denen zeitlebens neue Nervenzellen (Neurone) gebildet werden können. Bei der überwiegend postnatal verlaufenden Entwicklung des Gyrus dentatus spielen radiale Gliazellen eine wichtige Rolle. Neben einer Stütz- und Leitfunktion für migrierende Neurone entlang der namengebenden radialen Zellfortsätze fungieren radiale Gliazellen selber als Vorläufer für Nervenzellen, können aber auch in Astrozyten, also reife Gliazellen, ausdifferenzieren. Eine Besonderheit des Gyrus dentatus ist die Ausbildung eines zweiten radialen Gliagerüstes in der ersten postnatalen Woche, nachdem sich das primäre Radialgliagerüst kurz nach der Geburt zurückgebildet hat. Im Rahmen dieses Projekts haben wir das zeitliche und räumlichen Expressionsprofil verschiedener molekularer Marker radialer Gliazellen des Gyrus dentatus in der Maus erstmalig detailliert beschrieben und haben damit die Voraussetzung geschaffen, die Differenzierung des radialen Gliagerüstes mit der peri- und postnatalen Entwicklung des Gyrus dentatus zu korrelieren und den Einfluß unterschiedlicher Gene auf die Reifung der radialen Glia zu analysieren. Wir konnten nachweisen, dass die sekundären radialen Gliazellen Vorläuferpotential besitzen und bevorzugt in reife Astrozyten der zellarmen Molekularschicht des Gyrus dentatus ausdifferenzieren. Als Schlüsselmarker dieses astrogliären Transformationsprozesses haben wir Brain lipid binding protein (Blbp) identifiziert und konnten durch Timelapse-Mikroskopie direkt visualisieren, dass neben einer charakteristischen Änderung des Markerprofils und der Morphologie der transformierenden Radialgliazellen ein Migrationsprozess durch die Körnerzellschicht stattfindet. Untersuchungen an Kainat-injizierten Mäusen, die einen dem Krankheitsbild der Temporallappenepilepsie vergleichbaren Phänotyp entwickeln, lassen vermuten, dass ähnliche Prozesse nach Reaktivierung des radialen Gliagerüsts durch äußere Reize auch im adulten Gyrus dentatus ablaufen können. Wir wendeten das von uns etablierte Markerprofil auf die natürliche Mausmutante reeler an, der das neuronale Signalprotein Reelin fehlt, welches die Position neugebildeter Nervenzellen in den meisten Gehirnregionen einschließlich des Gyrus dentatus reguliert. In reeler-Mäusen ist das sekundäre Radialgliagerüst defekt, wobei nicht klar ist, ob der Defekt der Radialglia für die Fehlpositionierung der Körnerzellneurone des Gyrus dentatus verantwortlich ist oder umgekehrt. Unsere Untersuchungen ergaben, dass trotz der erheblichen morphologischen Veränderungen des Gerüsts der postnatalen radialen Gliazellen in reeler-Mäusen entgegen früher geäußerten Vermutungen keine verfrühte Reifung in Astrozyten stattfindet, sondern dass der Prozeß der astrogliären Transformation der sekundären Radialglia vergleichbar zu Wildtyp-Mäusen abläuft.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2006). Modulation of lipoprotein receptor functions by intracellular adaptor proteins. Cell Signal 18(10):1560-71
Stolt PC, Bock HH
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(2006). Rescue of the reeler phenotype in the dentate gyrus is mediated by lipoprotein receptors for Reelin and Disabled-1. J Comp Neurol 275(1):1-9
Zhao S, Chai X, Bock HH, Brunne B, Förster E, Frotscher M
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(2007). Divergent roles of ApoER2 and Vldlr in the migration of cortical neurons. Development 134(21):3883-9. Stolt PC, Bock HH (2006). Modulation of lipoprotein receptor functions by intracellular adaptor proteins. Cell Signal 18(10):1560-71
Hack I, Hellwig S, Junghans D, Brunne B, Bock HH, Zhao S, Frotscher M
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(2008) Apolipoprotein E Receptor 2 and Very Low Density Lipoprotein Receptor: An Overview. In: Fatemi, S. H. (ed). Reelin Glycoprotein: Structure, Biology and Roles in Health and Disease, Springer, New York
Bock HH, Herz J
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(2010). Origin, Maturation and Astroglial Transformation of the Secondary Radial Glia Population in the Developing Dentate Gyrus. Glia 58(13):1553-69
Brunne B, Zhao S, Derouiche A, Herz J, May P, Frotscher M, Bock HH
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(2011). Identification of alternatively spliced Dab1 and Fyn isoforms in pig. BMC Neuroscience 12(1):17
Long H, Bock HH, Lei T, Chai X, Yuan J, Herz J, Frotscher M, Yang Z
