IL-12-verkapseltes und auf Myeloiden ausgerichtetes Exosom-Liposom-Hybridsystem zur Umprogrammierung der immunsuppressiven Mikroumgebung von GBM

• Antragstellerin: Dr. Ommolbanin Asadpour, Ph.D., von 2/2024 bis 1/2026
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 544660729

Das letzte Jahrzehnt der Forschung und klinischen Untersuchung von Krebsimmuntherapien hat eine kurative Wirksamkeit gezeigt, allerdings nur bei einem kleinen Teil der Patienten. Die Ausweitung des Einsatzes vielversprechender Immuntherapien auf die große Mehrheit der Patienten hängt zum Teil von einer angemessenen Modulation der immunen Tumormikroumgebung (TME) ab. Die Beschaffenheit der Stromazellen, die in den Kontext der TME eingebettet sind, variiert stark von Tumor zu Tumor und wird durch die Therapie dynamisch beeinflusst. Obwohl umfangreiche immunmodulatorische Therapien zur Verbesserung der Behandlung eingesetzt werden, ist eine wirksame Behandlung zur Überwindung der Immunsuppression des TME bei erwachsenen Hirntumoren wie dem Glioblastom (GBM) nach wie vor schwer fassbar, was ein entscheidendes Hindernis für die therapeutische Wirksamkeit darstellt. Das TME des GBM ist ein heterogenes, dynamisches Milieu, das die Immunsuppression durch eine Vielzahl von Strategien fördert, darunter die Infiltration von immunsuppressiven myeloischen Zellen (Makrophagen und myeloide Suppressorzellen). Die Überexpression von PDL-1 auf von Myeloiden abgeleiteten Suppressorzellen (MDSCs) und tumorassoziierten Makrophagen (TAMs) sowie auf dem Rezeptor für den koloniestimulierenden Faktor (CSF1-R) fördert die Erschöpfung der T-Zellen, was zu einem Rückgang der Zahl der zytotoxischen CD8+-T-Zellen im Tumor führt. Andererseits stimuliert die Sekretion potenter Zytokine wie IL-12 durch TAM-1 die Umwandlung von anergischen T-Zellen in aktivierte Zellen und erhöht die Infiltration von T-Zellen in den Tumor. Ein weiteres Hindernis bei der Bekämpfung dieses aggressiven Tumors ist die Blut-Hirn-Schranke (BHS), die den wirksamen Transport von mehr als 98 % der therapeutischen Wirkstoffe zum GBM verhindert. Dieses Zusammenspiel kann also wesentlich zur Entwicklung immunsuppressiver TME im Gehirn beitragen.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle