Regulator- und Effekormechanismen T-Zell-vermittelter Immunreaktionen gegen Neurone des ZNS

• Antragstellerin: Professorin Dr. Martina Deckert
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5447346

• Erstellungsjahr: 2017

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Ziel des Projektes ist die Untersuchung des Fragenkomplexes, wie Infektionen Autoimmunreaktionen gegen Nervenzellen im ZNS triggern. Dazu setzen wir ein transgenes Mausmodell ein, in dem OVA als Autoantigen selektiv in Neuronen exprimiert wird. Die Entschlüsselung des der Nervenzellzerstörung zugrundeliegenden Mechanismus war konkretes Ziel der zu Ende gegangenen Förderperiode. Unerwartete "Überraschung im Projektverlauf" war der Verlust des Transgens in der NSE-OVA Mutante während laufender Experimente. Dieses Problem haben wir, zwar mit einem erheblichen Zeitverlust, durch Generierung einer konditionalen transgenen Maus (NSE-TFRC-OVAL) gelöst, die eine stabile und prominente Transgen-Expression garantiert und für vielfältige experimentelle Ansätze einsetzbar ist, so daß das resultierende Modell eine signifikante Verbesserung darstellt. Trotz dieser technisch bedingten Zeitverzögerung haben wir in NSE-TFRC-OVAL Mäusen interessante Befunde erhoben. NSE-TFRC-OVAL Mäuse exprimieren OVA sehr kräftig auf sehr zahlreichen Neuronen in Cortex, Stammganglien, Hirnstamm, Kleinhirn und Rückenmark. Ova-spezifische CD8 T-Zellen induzieren in wenigen Tagen eine fulminante neurologische Autoimmunerkrankung aufgrund zahlreicher, ubiquitär Gehirn und Rückenmark infiltrierender entzündlicher Infiltrate. Auffällig sind an zahlreichen Nervenzellen clusternde CD8 T-Zellen und aktivierte Makrophagen/Mikrogliazellen. In rascher Folge werden sehr zahlreiche Nervenzellen zerstört. Die autoreaktive Potenz und Affinität der OVA-spezifischen CD8 T-Zellen zu ihren Zielzellen ist so hoch, daß ihre alleinige periphere intravenöse Injektion bereits eine Erkrankung mit einer 80% Mortalität hervorruft. Diese fulminante Erkrankung wird durch die zusätzliche intracerebrale Präsenz attenuierter Listerien noch beschleunigt und ihre Mortalität gesteigert (100%). Auch eine periphere Infektion mit attenuierten Listerien, welche das Autoantigen OVA exprimieren, induziert eine zentralnervöse Autoimmunreaktion, obwohl bei ausschließlich peripherer Infektion die Bakterien nicht in das ZNS gelangen. Überraschenderweise entwickeln NSE-TFRC-OVAL Mäuse auch eine CD8 T-ZeII-vermittelte autoimmune Entzündung im Darm, da ihre enterischen Nervenzellen des Pl. submucosus und Pl. myentericus ebenfalls OVA exprimieren. Klinisch äußert sich diese Entzündung als Subileus. Diese unerwarteten, interessanten Befunde eröffnen die Möglichkeit, den aktuell wissenschaftlich diskutierten Zusammenhang zwischen Infektion bzw. Immunreaktionen in Darm und ZNS in unserem Modell ebenfalls zu untersuchen. Trotz der zeitlichen Verzögerung erwarten wir nach Abschluß dieser Experimente wichtige Erkenntnisse zur Pathogenese gegen Neurone gerichteter Autoimmunreaktionen und die hierbei zwischen Zielzellen, Autoantigen-spezifischen CD8 T-Zellen und infektiösem Pathogen ablaufenden Interaktionen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Gp130-dependent astrocytic survival is critical for the control of autoimmune central nervous system inflammation. J. Immunol. 186:6521- 6531, 2011
  F. Haroon, K. Drögemüller, U. Händel, A. Brunn, D. Reinhold, G. Nishanth, W. Mueller, C. Trautwein, M. Ernst, M. Deckert, D. Schlüter
  
• Neuronal gp130 expression is crucial to prevent neuronal loss, hyperinflammation, and lethal course in murine Toxoplasma encephalitis. Am. J. Pathol. 181:163-173, 2012
  U. Händel, A. Brunn, K. Drögemüller, W. Müller, M. Deckert, D. Schlüter
  
• Oligodendrocytes enforce immune tolerance of the uninfected brain by purging the peripheral repertoire of autoreactive CD8+T cells. Immunity 37:134-146, 2012
  S.Y. Na, A. Hermann, M. Sanchez-Ruiz, A. Storch, M. Deckert, T. Hünig
  
• CYLD enhances severe listeriosis by impairing IL-6/STAT3-dependent fibrin production. PLOS Pathogens 9:e1003455, 2013
  G. Nishanth, M. Deckert. R. Mansoumi, K. Borucki, M. Naumann, D. Schlüter
  
• Differential effects of CXCR4-CXCL12- and CXCR7-CXCL12-mediated immune reactions on murine P0106-125-induced experimental autoimmune neuritis. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 39:772-787, 2013
  A. Brunn, O. Utermöhlen, M. Mihelcic, M. Sánchez-Ruiz, M. Carstov, T. Blau, I. Ustinova, M. Penfold, M. Montesinos-Rongen, M. Deckert
  
• IL-10, IL-4, and STAT6 promote an M2 milieu required for termination of P0106-125-induced experimental autoimmune neuritis. Am. J. Pathol. 184:2627-2640, 2014
  A. Brunn, M.Mihelcic, M. Carstov, L. Hummel, F. Geier, A. Schmidt, L. Saupe, O. Utermöhien, M. Deckert
  
• The co-stimulatory molecule CD40 is essential for P0106-125-induced experimental autoimmune neuritis in mice. J. Neuropathol. Exp. Neurol., 73:454-466, 2014
  A. Brunn, O. Utermöhlen, M. Mihelcic, L. Saupe, Z. Fiocco, A. Schmidt, M. Carstov, M. Montesinos-Rongen, M. Deckert
  
• A20 expression in dendritic cells protects against LPS-induced mortality. Eur. J. Immunol. 45:818-828, 2015
  N.T. Xuan, X. Wang, G. Nishanth, A. Waisman, K. Borucki, B. Isermann, M. Naumann, M. Deckert, D. Schlüter
  
• Endogenous IL-10 alleviates the systemic antiviral cellular immune response and T cell-mediated immunopathology in select organs of acutely LCMV-lnfected mice. Am. J. Pathol. 185:3025-3028, 2015
  K. Jakobshagen, B. Ward, N. Baschuk, S. Muss, A. Brunn, M. Malecki, M. Fiolka, G. Rappl, D. Corogeanu, U. Karow, P. Schiller, H. Abken, L.C. Heukamp, M. Deckert, M. Krönke, O. Utermöhlen