Regulator- und Effekormechanismen T-Zell-vermittelter Immunreaktionen gegen Neurone des ZNS
Final Report Abstract
Ziel des Projektes ist die Untersuchung des Fragenkomplexes, wie Infektionen Autoimmunreaktionen gegen Nervenzellen im ZNS triggern. Dazu setzen wir ein transgenes Mausmodell ein, in dem OVA als Autoantigen selektiv in Neuronen exprimiert wird. Die Entschlüsselung des der Nervenzellzerstörung zugrundeliegenden Mechanismus war konkretes Ziel der zu Ende gegangenen Förderperiode. Unerwartete "Überraschung im Projektverlauf" war der Verlust des Transgens in der NSE-OVA Mutante während laufender Experimente. Dieses Problem haben wir, zwar mit einem erheblichen Zeitverlust, durch Generierung einer konditionalen transgenen Maus (NSE-TFRC-OVAL) gelöst, die eine stabile und prominente Transgen-Expression garantiert und für vielfältige experimentelle Ansätze einsetzbar ist, so daß das resultierende Modell eine signifikante Verbesserung darstellt. Trotz dieser technisch bedingten Zeitverzögerung haben wir in NSE-TFRC-OVAL Mäusen interessante Befunde erhoben. NSE-TFRC-OVAL Mäuse exprimieren OVA sehr kräftig auf sehr zahlreichen Neuronen in Cortex, Stammganglien, Hirnstamm, Kleinhirn und Rückenmark. Ova-spezifische CD8 T-Zellen induzieren in wenigen Tagen eine fulminante neurologische Autoimmunerkrankung aufgrund zahlreicher, ubiquitär Gehirn und Rückenmark infiltrierender entzündlicher Infiltrate. Auffällig sind an zahlreichen Nervenzellen clusternde CD8 T-Zellen und aktivierte Makrophagen/Mikrogliazellen. In rascher Folge werden sehr zahlreiche Nervenzellen zerstört. Die autoreaktive Potenz und Affinität der OVA-spezifischen CD8 T-Zellen zu ihren Zielzellen ist so hoch, daß ihre alleinige periphere intravenöse Injektion bereits eine Erkrankung mit einer 80% Mortalität hervorruft. Diese fulminante Erkrankung wird durch die zusätzliche intracerebrale Präsenz attenuierter Listerien noch beschleunigt und ihre Mortalität gesteigert (100%). Auch eine periphere Infektion mit attenuierten Listerien, welche das Autoantigen OVA exprimieren, induziert eine zentralnervöse Autoimmunreaktion, obwohl bei ausschließlich peripherer Infektion die Bakterien nicht in das ZNS gelangen. Überraschenderweise entwickeln NSE-TFRC-OVAL Mäuse auch eine CD8 T-ZeII-vermittelte autoimmune Entzündung im Darm, da ihre enterischen Nervenzellen des Pl. submucosus und Pl. myentericus ebenfalls OVA exprimieren. Klinisch äußert sich diese Entzündung als Subileus. Diese unerwarteten, interessanten Befunde eröffnen die Möglichkeit, den aktuell wissenschaftlich diskutierten Zusammenhang zwischen Infektion bzw. Immunreaktionen in Darm und ZNS in unserem Modell ebenfalls zu untersuchen. Trotz der zeitlichen Verzögerung erwarten wir nach Abschluß dieser Experimente wichtige Erkenntnisse zur Pathogenese gegen Neurone gerichteter Autoimmunreaktionen und die hierbei zwischen Zielzellen, Autoantigen-spezifischen CD8 T-Zellen und infektiösem Pathogen ablaufenden Interaktionen.
Publications
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