Untersuchung zur Rolle des Transkriptionsfaktors Ikaros und seiner Isoformen in der hypophysären und adrenalen Entwicklung, Differenzierung, Proliferation und Transformation
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der Transkriptionsfaktor Ikaros und seine Isoformen, die als zentrale „Dirigenten" der Lymphozyten-Differenzierung gelten, spielen ebenfalls eine entscheidende Rolle in der Hypophysären Neuroendokrinen Zell-Expansion und Funktion. In der Differenzierung und Proliferation sowie Tumorformation in der Nebennierenrinde spielt Ikaros hingegen keine Rolle. Bestimmte Ikaros-Isoformen werden in verschiedenen hormonproduzierenden Hypophysenzellen (den sogenannten corticotropen und mammasomatotropen Zellen) exprimiert. Sie beeinflussen dort durch Bindung an bestimmte Gen-Promotoren, z.B. den Proopiomelanocortin-(POMC) Promotor, und durch epigenetische Mechanismen im Sinne einer Veränderung von Histon-Acetylierung bzw. Methylierung die Gentranskription. Dementsprechend zeigen Ikaros-Knockout Mäuse eine Kontraktion der corticotropen hypophysären Zellpopulation (bei vorhandenen Vorläuferzellen) sowie einen Adrenocorticotropin-(ACTH) und Corticosteron-Mangel. Ikaros beeinflusst jedoch die corticotropen Zellen nicht nur durch Regulation von POMC, sondern auch durch die Regulation des Low-density-Lipoprotein-Rezeptors, LDL-R, (ebenfalls durch Bindung an dessen Promoter und durch Veränderung der Histon-Acetylierung und Methylierung). Die vermehrte Expression des LDL-R durch Ikaros führt zu einer vermehrten Aufnahme von Cholesterin, welche wiederum mit veränderten morphologischen und funktionellen Charakteristika im Sinne einer zunehmenden Differenzierung und Hormonproduktion einhergeht. In Übereinstimmung weisen LDLR-Knock-out Mäuse ähnlich wie Ikaros-Knock-out Mäuse in jungem Alter verminderte zirkulierende ACTH-Spiegel auf. Während also die DNA-bindenden Isoformen eine wichtige Rolle in der hypophysären Zelldifferenzierung und Hormonproduktion spielen, weisen die nicht-DNA-bindenden Isoformen, z.B. Ik6, proliferative und antiapoptotische Effekte, u.a. durch Regulation des Transkriptionsfaktors Bcl-XL, auf. In Übereinstimmung werden diese nicht-DNA-bindenden Isoformen nicht nur vermehrt in humanen Leukämien exprimiert, sondern auch vermehrt in humanen Hypophysenadenomen. Ikaros beeinflusst die Expression seiner verschiedenen Zielgene einerseits durch direkte Bindung an die entsprechenden Promotoren, andererseits auch durch Veränderung der Chromatin Zugänglichkeit im Sinne epigenetischer Veränderungen. Die Expression von Ikaros selbst wird jedoch ebenfalls durch epigenetische Mechanismen reguliert. Interessant in diesem Zusammenhang ist auch, dass die Expression von DNA-bindenden Ikaros Isoformen bei intrazellulärem Cholesterinmangel zunehmen. Es ist somit zu spekulieren, dass Cholesterin-modifizierende Medikamente einen Einfluss auf Ikaros-assoziierte Tumoren ausüben könnten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- 2006. Tumor-derived Ikaros 6 acetylates the Bcl-XL promoter to up-regulate a survival signal in pituitary cells. Mol.Endocrinol. 20: 2976- 2986
Ezzat S, Zhu X, Loeper S, Fischer S, Asa SL
- 2008. Acromegaly: Re-thinking the cancer risk. Rev.Endocr.Metab.Disord. 9:41-58
Loeper S, Ezzat S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s11154-007-9063-z) - 2008. Ikaros Modulates Cholesterol Uptake: A Link Between Tumor Suppression and Differentiation. Cancer.Res. 68(10): 3715-3723
Loeper S, Asa SL, Ezzat S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-0103)
