Charakterisierung von Plasmazell-Überlebensnischen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Langlebige Plasmazellen sind für die Produktion von Gedächtnis-Antikörpern, z.B. nach Impfung verantwortlich. Diese Zellen finden sich normalerweise fast ausschließlich im Knochenmark. Im Verlauf von Autoimmunerkrankungen sind sie auch häufig in der Milz zu finden. Es gibt viele indirekte Hinweise, dass Plasmazellen in diesen Geweben Nischen vorfinden, die ihr Überleben in spezifischer Weise unterstützen. In dieser Arbeit wurden diese Nischen und ihre Funktion näher untersucht. Wir konnten zeigen, dass Plasmzell- Nischen nur in einer begrenzten Anzahl im Knochenmark vorhanden sind. Daher werden nach der Einwanderung von Plasmazellen (z.B. nach Impfung) bereits existierende Gedächtnis-Plasmazellen aus früheren Immunisierungen teilweise verdrängt (Moser et al. Gurr Opin Immunol. 2006; Xinag et al. Nat.lmmunol. 2007). Dies ist ein wichtiger Mechanismus um die im Knochenmark stattfindende Hämatopoiese nicht durch eine Oberhand nehmende Anzahl von Plasmazellen zu gefährden (dies geschieht bei Plasmazell- Tumoren, dem multiplen Myelom). Wir konnten außerdem erstmals den Zelltyp identifizieren, der die Anzahl von Plasmazell-Nischen limitiert. Es handelt sich überraschenderweise um Megakaryozyten, deren eigentliche Hauptaufgabe die Produktion von Thrombozyten ist. Diese Zellen finden sich jedoch auch in direktem Kontakt zu Plasmazellen und produzieren für das Überleben von Plasmazellen wichtige Zytokine. Plasmazellen und Megakaryozyten treffen sich an einer Fibroblasten-artigen Stromazelle, die das Chemokin CXCL12 produziert und damit beide Zelltypen anlockt (Schaumann et al. Mol.Immunol. 2007). Eine CXCL12 produzierende Stromazelle scheint gemeinsam mit jeweils einem Megakaryozyten eine Plasmazell-Nische zu bilden. Diese Nischen sind nicht nur essentiell für das Überleben von Plasmazellen, sie schützen sie außerdem vor Depletion durch Immunsuppressive Therapie. Dies ist insbesondere im Verlauf von Autoimmunerkrankungen relevant, in denen durch Plasmazellen produzierte Autoantikörper zur Erkrankung beitragen. Die Charakterisierung von Plasmazell-Überlebensnischen ermöglicht die Entwicklung neuer Therapieansätze zur Depletion autoreaktiver Plasmazellen, durch Modulation ihrer Nische.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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2007. FcGammaRIIB controls plasma cell persistence in the bone marrow, mediates apoptosis, and has implications for autoimmunity and myeloma. Nature Immunol. 8 {4):419-29.
Xiang, Z., A. Cutler, R. J.Brownlie, K. Fairfax, K. Lawlor, E. Severinson, E. U. Walker, R.A. Manz, D. M. Tarlinton and Kenneth G. C. Smith
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2007. Plasma Cell Niches: Molecular Determinants of Long-lived Plasma Cells. Vortrag auf dem Keystone Symposium on Challenges of Global Vaccine Development, Cape Town South Africa, October 9.
Manz, R.A.
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2007. VCAM-1 -positive stromal cells from human bone marrow producing cytokines for B lineage progenitors and for plasma cells: SDF-1, fltSL, and BAFF. Mol immunol 44:1617-23.
Schaumann, D.H., J. Tuischer, W. Ebell, R.A. Manz, and R. Lauster.
