Die Bedeutung der Toll-like Rezeptoren bei der Sepsis-vermittelten Nebennierenstörung

• Antragsteller: Professor Stefan R. Bornstein, Ph.D.; Professor Kai Zacharowski, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5448880

Systemische bakterielle und virale Infektionen, welche durch die Wechselwirkung mit „Toll-like“ Rezeptoren (TLR) vermittelt werden, können häufig zu einem tödlichen septischen Schock führen. Eine adäquate Stressantwort der Nebenniere ist von entscheidender Bedeutung, um eine solche lebensbedrohliche Situation zu überstehen. Erst kürzlich konnten wir eine Expression von TLR in menschlichen Nebennieren nachweisen und aufzeigen, dass das Fehlen von TLR2 und TLR4 mit einer Nebennierenstörung während der bakteriellen Infektion bei Mäusen assoziiert war. In unserem Fortsetzungsantrag wollen wir nun analysieren, wie sich eine Unter- bzw. Überexpression von TLR2 und TLR4 auf die Proliferation, den Zelltod, den oxidativen Stress und die Hormonfreisetzung nach Exposition mit bakteriellen Toxinen auswirkt. Des Weiteren möchten wir den Effekt einer Hemmung des TLR-Systems sowie dessen Fehlens auf die Gewebeintegrität und Regeneration der Nebenniere in vivo untersuchen. Dies soll an gewebespezifischen knockouts des TLR-Systems in der murinen Nebenniere erfolgen. Wir erwarten von diesen Untersuchungen ein besseres Verständnis der HPA-Achse vermittelten Veränderungen hinsichtlich extraadrenaler und adrenaler zellulären Mechanismen der Nebennierenfunktionsstörung bei Intensivpatienten. Mit detaillierten Erkenntnissen über die Mechanismen der adrenalen Dysfunktion und Inflammation erhoffen wir letztlich eine verbesserte Diagnostik und neue individualisierte therapeutische Behandlungsstrategien der Sepsis zu erreichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen