Stress-induzierte Exazerbation der allergischen Dermatitis: Neuroimmunpathologische Grundlagen, neuroimmunologische Entgleisung und pharmakologische Beeinflussung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel der Untersuchungen im Berichtszeitraum war die Identifikation von neuroimmunologischen Mechanismen Stress-induzierter Exazerbation von allergischer Entzündung. Gleichzeitig sollte der mögliche therapeutische Nutzen von pharmakologischer Intervention mit zentralen Stress-Mediatoren der Haut in einem geeigneten in vivo-Modell exploriert und wichtige Zielmoleküle identifiziert werden. Hierzu wurde zunächst mittels Proteinchemie (Immunhistologie/Immunfluoreszenz, Durchflusszytometrie, Elisa) und Molekularbiologie (rtPCR, Microarray) umfassend charakterisiert, wo und wann neurogene Stressmediatoren (SP, NGF) in der Haut wirksam werden. Mit diesen Mitteln konnten wir in situ (Vollhautbiopsate) sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene nachweisen, das neuro-immune Kommunikation mit nachfolgender exazerbierter Entzündung unter Stress sowohl in der gesunden als auch allergisch affizierten Haut um bis zu 50% gesteigert wird. Die Expressionsmuster ergaben hierbei charakteristische Muster, die erste Rückschlüsse auf die funktionelle Relevanz dieser Beobachtung zuließen. Insbesondere die Relevanz der neurogenen Entzündung durch SP und NGF konnten wir tierexperimentell belegen sowie die therapeutische Wirksamkeit der Neutralisation von SP (durch den Rezeptorantagonisten NK1) und NGF (durch einen NGF-Antikörper). Diese Arbeiten haben breites auch populäres Interesse geweckt wie z.B. Interviewanfragen an die Antragstellerin (z.B. Spiegel, Brigitte) belegen. Zusammenfassend haben diese Untersuchungen zeigen können, dass Stress klinisch relevant allergische Entzündung über neuro-immune Mechanismen in loco wirksam exazerbiert. Darüberhinaus haben unsere Arbeiten entscheidende Fortschritte In der Aufklärung der Rolle von SP und NGF im allergischen Geschehen erbracht. Schließlich haben diese Studien erstmals essentielle präklinische Daten für innovative Therapieansätze zur Behandlung von allergischer Entzündung mittels Neutralisation von Stress-Mediatoren erbracht.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Arck PC, Handjiski B, Kuhlmei A, Peters EMJ, Knackstedt M, Peter A, Hunt SP, Klapp BF, Paus R: Mast cell-deficient and neurokinin-1 knockout mice are protected from stress-induced hair growth inhibition. J Mol Med 83(5): 386- 396. 2005
- Arck PC, Slominski A, Theoharides TC, Peters EMJ. Paus R: Stress and the skin: response patterns and role of intracutaneous equivalents of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. J Invest Dermatol 126(8): 1697-1704. 2006
- Hendrix S, Handjiski B, Peters EMJ. Paus R: A guide to assessing damage response pathways of the hair follicle: lessons from cyclophosphamid induced alopecia in mice. J Invest Dermatol 125(1): 42-51. 2005
- Hendrix S, Peters EMJ: Neuronal plasticity and neuroregeneration in the skin: The role of inflammation. J /Vetyro/mmuno/184(1-2):113-126. 2007
- Hendrix S, Picker B, Liezmann C, Peters EMJ: Skin and hair follicleinnervation in experimental models: a guide for the exact and reproducible evaluation of neuronal plasticity. Exp Derm 17: 214-227. 2008
- Hendrix S, Warnke K, Siebenhaar F, Peters EMJ, Nitsch R, Maurer M: The majority of brain mast cells in BIO.PL mice Is present in the hippocampal formation. Neurosci Leu 392{3): 174-7. 2006
- Joachim RA, Kuhlmei A, Dinh QT, Handjiski B, Fischer T, Peters EMJ. Klapp BF, Paus R, Arck PC: Neuronal plasticity ofthe "brain-skin connection": stresstriggered up-regulation of neuropeptides in dorsal root ganglia and skin via nerve growrth factor-dependent pathways. J Mol Med: 85(12):1369-78. 2007
- Joachim RA, Noga O, Sagach V, Hanf G, Fliege H, Kocalevent RD, Peters EMJ. Klapp BF: Correlation between Immune and neuronal parameters and stress perception in allergic asthmatics. Clin Exp Allergy 38(2):283-290. 2008
- Kurzen H, Peters EM. Fischer TW: 7th ANNUAL MEETING OF THE GERMAN DERMATO-ENDOCRINOLOGY WORKING GROUP. Exp Dermatol 17(7):624- 625. 2008
- Orsal AS, Blois S, Labuz D, Peters EMJ. Schaefer M, Arck PC: The Progesterone derivative dydrogesterone down-regulates Neurokinin 1 receptor expression on lymphocytes, induces a Th2 skew and exerts hypoalgesic effects in mice. J Mol Med 84(2): 159-167. 2006
- Pavlovic S, Daniltchenko M, Tobin DJ, Hagen E, Klapp BF, Arck PC, Peters EMJ: Further exploring the brain-skin connection: Stress worsens dermatitis via Substance P-dependent neurogenic Inflammation in mice. J Invest Dermatol 128(2):434-46. 2008
- Peters EMJ. Arck PC, Paus R: Hair growth inhibition by psychoemotional stress: a mouse model for neural mechanisms in hair growth control. Exp Demlatol^5{^): 1-16.2006
- Peters EMJ. Ericson ME, Hosoi J, Seiffert K, Hordinsky MK, Ansel JC, Paus R, Scholzen TE: Neuropeptidergic controls in cutaneous biology: Physiological and clinical significance. J Invest Dermatol 126(9): 1937-1947. 2006
- Peters EMJ. Kuhlmei A, Tobin DJ, Müller-Röver S, Klapp BF, Arck PC: Stress exposure modulates peptidergic innervation and degranulates mast cells in murine skin. Brain Behav Immun 19(3): 252-262. 2005
- Peters EMJ. Kurzen J: Following up on Dermato-Endocrinology: the skin strives for acknowledgement as a neuro-endocrine organ. J Dtsch Dermatol Ges 12(5): 1155-1156. 2008
- Peters EMJ. Liotiri S, Bodo E, Hagen E. Birö T, Arck PC, Paus R: Probing the effects of stress mediators on the human hair follicle: Substance P holds central position. Am J Pathol: 171(6):1872-86. 2007
- Peters EMJ. Raap U, Welker P, Tanaka A, Matsuda H, Pavlovic-Masnicosa S,Hendrix S, PIncelli C, Paus R: Neurotrophins act as neuroendocrine regulators of skin homeostasis in health and disease. Horm Metab Res 39(2): 110-124. 2007
- Peters EMJ. Tobin D: Neurobiology of Hair. In: Neuroimmunology ofthe Skin: Basic Science to Clinical Relevanc. Granstein RD and Luger T (eds): {in press). 2008
- Siebenhaar F, Mageri M, Peters EMJ. Hendrix S, Metz M, Maurer M: Mast cell-driven skin Inflammation is impaired in the absence of sensory nerves. J All Clin lmmunol^2^ {4):966-6^. 2008
- Siebenhaar, F, Sharov AA, Peters EMJ. Sharova TY, Syska W, Mardaryev AN, Freyschmidt-Paul P, Sundberg JP, Maurer M, Botchkarev VA: Substance P as Immunomodulatory neuropeptide In a mouse model autoimmune hair loss (alopecia areata). J Invest Dermatol 127(6):1489-1497. 2007
- Sundberg JP, Peters EMJ. Paus R: Analysis of hair follicles in mutant laboratory mice. J Invest Demiatol Symp Proc 10(3): 264-270. 2005
