Interaktionen des peripheren Nervensystems mit Dendritischen Zellen im allergischen Asthma
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In der 2. Förderperiode konnten die funktionellen Aspekte der in Förderperiode 1 erarbeiteten Kolokalisation von DC und sensorischen Nerven in der Lunge untersucht werden. Es konnte gezeigt werden, dass DC-Nerv-Kolokalisationen in der Lunge auch einen Interaktionspunkt zu prolifererienden T-Zellen darstellen. Daraufhin wurde weiter untersucht, inwiefern neuronal ausgeschüttete Neuropeptide die DC-Funktion vor allem in ihrem T-Zell-stimulatorischem Potential beeinflussen. Eine wesentliche Problematik stellte die Aktivierung von Lungen DC durch den Isolationsprozess dar. Diese konnte jedoch durch die Nutzung geeigneter Modellzellen und des DC-Transfermodells, welches eine Analyse dieser Zellen im Lungenkontext erlaubte, gelöst werden. Aufgrund der sehr zeitaufwendigen Methodik sowie der nötigen Titrationsexperimente für die Substanzen, Allergen, sowie die LPS-Kostimulation, wurden die funktionellen Analysen an dem Neuropeptid CGRP als Modellsubstanz durchgeführt. Hierbei konnte erstmals gezeigt werden, dass CGRP die DC-Funktion modulieren und dadurch die Induktion einer allergischen Atemwegsentzündung inhibieren kann. Dies ist ein wesentlicher Fortschritt in der Untersuchung neuroimmuner Interaktionen und zeigt neue Ansatzpunkte für therapeutische Interventionen im Allergischen Asthma auf. In einer Mausstudie wurde die therapeutische Intervention anhand von Maxadilan untersucht, einem Agonisten für den PAC-1 Rezeptor des endogen vorkommendem anti-inflammatorischen Neuropeptids VIP. Es konnte gezeigt werden, dass durch Agonisierung des Rezeptors, die eosinophile Atemwegsentzündung stark reduziert werden konnte. In der 2. Förderperiode konnten wir somit essentielle funktionellen Daten generieren, die an die vorangegangen Ergebnisse anschliessen und die daraus hervorgegangen Hypothese der neuroimmunen Interaktion weiter bestärken. Da in der Pathogenese des Allergischen Asthmas sowohl immunologische als auch neuronale Prozesse beteiligt sind, stellt die neuroimmune Interaktion eine vielversprechenden Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer Therapeutika dar.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Rochlitzer S, Veres TZ, Kuehne K, Prenzler F, Pilzner C, Knothe S, Winkler C, Lauenstein HD, Willart M, Hammad H, Mueller M, Krug N, Lambrecht BN, Braun A
