Interaktionen des peripheren Nervensystems mit Dendritischen Zellen im allergischen Asthma
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In der 2. Förderperiode konnten die funktionellen Aspekte der in Förderperiode 1 erarbeiteten Kolokalisation von DC und sensorischen Nerven in der Lunge untersucht werden. Es konnte gezeigt werden, dass DC-Nerv-Kolokalisationen in der Lunge auch einen Interaktionspunkt zu prolifererienden T-Zellen darstellen. Daraufhin wurde weiter untersucht, inwiefern neuronal ausgeschüttete Neuropeptide die DC-Funktion vor allem in ihrem T-Zell-stimulatorischem Potential beeinflussen. Eine wesentliche Problematik stellte die Aktivierung von Lungen DC durch den Isolationsprozess dar. Diese konnte jedoch durch die Nutzung geeigneter Modellzellen und des DC-Transfermodells, welches eine Analyse dieser Zellen im Lungenkontext erlaubte, gelöst werden. Aufgrund der sehr zeitaufwendigen Methodik sowie der nötigen Titrationsexperimente für die Substanzen, Allergen, sowie die LPS-Kostimulation, wurden die funktionellen Analysen an dem Neuropeptid CGRP als Modellsubstanz durchgeführt. Hierbei konnte erstmals gezeigt werden, dass CGRP die DC-Funktion modulieren und dadurch die Induktion einer allergischen Atemwegsentzündung inhibieren kann. Dies ist ein wesentlicher Fortschritt in der Untersuchung neuroimmuner Interaktionen und zeigt neue Ansatzpunkte für therapeutische Interventionen im Allergischen Asthma auf. In einer Mausstudie wurde die therapeutische Intervention anhand von Maxadilan untersucht, einem Agonisten für den PAC-1 Rezeptor des endogen vorkommendem anti-inflammatorischen Neuropeptids VIP. Es konnte gezeigt werden, dass durch Agonisierung des Rezeptors, die eosinophile Atemwegsentzündung stark reduziert werden konnte. In der 2. Förderperiode konnten wir somit essentielle funktionellen Daten generieren, die an die vorangegangen Ergebnisse anschliessen und die daraus hervorgegangen Hypothese der neuroimmunen Interaktion weiter bestärken. Da in der Pathogenese des Allergischen Asthmas sowohl immunologische als auch neuronale Prozesse beteiligt sind, stellt die neuroimmune Interaktion eine vielversprechenden Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer Therapeutika dar.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
The contribution of neurotrophins to the pathogenesis of allergic asthma. Biochem Soc Trans. 2006; 34(Pt 4):594-9
Rochlitzer S, Nassenstein C, Braun A
-
Neuroimmune crosstalk in asthma: dual role of the neurotrophin receptor p75NTR. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(5):1089-96
Nassenstein C, Kammertoens T, Veres TZ, Uckert W, Spies E, Fuchs B, Krug N, Braun A
-
Neurotrophic factors-a tool for therapeutic strategies in neurological, neuropsychiatric and neuroimmimological diseases? Curr Med Chem. 2007; 14(22):2318-29
Schulte-Herbruggen O, Braun A, Rochlitzer S, Jockers-Scherübl MC, Hellweg R
-
Spatial interactions between dendritic cells and sensory nerves in allergic airway inflammation. Am J Respir Cell Mol Biol. 2007;37(5);553-61
Veres TZ, Rochlitzer S, Shevchenko M, Fuchs B, Prenzler F, Nassenstein C, Fischer A, Welker L, Holz O, Müller M, Krug N, Braun A
-
Expression and function of the ion channel TRPA1 in vagal afferent nerves innervating mouse lungs. J Physiol. 2008;586(6): 1595-604
Nassenstein C, Kwong K, Taylor-Clark T, Kollarik M, Macglashan DM, Braun A, Undem BJ
-
Calcitonin gene-related peptide modulates activation of dendritic cells. Abcam Allergy and Asthma Symposium, Brügge, Belgien 2009
Rochlitzer S, Knig N, Braun A
-
Dendritic cell-nerve clusters are sites of T cell proliferation in allergic airway inflammation. Am J Pathol. 2009;174(3):808-17
Veres TZ, Shevchenko M, Krasteva G, Spies E, Prenzler F, Rochlitzer S, Tschemig T, Krug N, Kummer W, Braun A
-
Modulation of dendritic cells by calcitonin gene-related peptide. XXVIII Congress of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI), Warschau, Polen 2009
Rochlitzer S, Krug N, Braun A
-
The role of neuro-immune cross-talk in the regulation of inflammation and remodelling in asthma. Pharmacol Ther. 2009;122(2):203-14
Veres TZ, Rochlitzer S, Braun A
-
Neuroimmune Interaktion von Dendritischen Zellen und sensorischen Nerven der Lunge im Allergischen Asthma. Dissertation, Leibniz Universität Hannover. 2010
Rochlitzer S.
-
Cholinergic chemosensory cells in the trachea regulate breathing. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Jun 7;108(23):9478-83
Krasteva G, Carming BJ, Hartmann P, Veres TZ, Papadakis T, Mühlfeld C, Schliecker K, Tallitii YN, Braun A, Hackstein H, Baal N, Weihe E, Schütz B, Kotlikoff M, Ibanez-Tallon I, Kummer W
-
Innervation of the airways in asthma bronchiale and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Pneumologie. 2011 May;65(5):283-92
Dinh QT, Suhling H, Fischer A, Braun A, Weite T
-
Pituitary adenylate cyclase-activating peptide receptor 1 mediates anti-inflammatory effects in allergic airway inflammation in mice. Clin Exp Allergy. 2011;41(4):592-601
Lauenstein HD, Quarcoo D, Plappert L, Schieb C, Nassimi M, Pilzner C, Rochlitzer S, Brabet P, Weite T, Hoymann HG, Krug N, Müller M, Lemer EA, Braun A, Groneberg DA
-
Spatiotemporal and functional behavior of airway dendritic cells visualized by two-photon microscopy. Am J Pathol. 2011 Aug;179(2):603-9
Veres TZ, Voedisch S, Spies E, Tschemig T, Braun A
-
The neuropeptide calcitonin gene-related peptide affects allergic airway inflammation by modulating dendritic cell function. Clin Exp Allergy. 2011;41(11):1609-1621
Rochlitzer S, Veres TZ, Kuehne K, Prenzler F, Pilzner C, Knothe S, Winkler C, Lauenstein HD, Willart M, Hammad H, Mueller M, Krug N, Lambrecht BN, Braun A
