Klinische Korrelation und funktionelle Analyse von Mutationen im GDF5/BMPR1B-Signalweg

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Katarina Dathe
• Fachliche Zuordnung: Epidemiologie und Medizinische Biometrie/Statistik
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2008
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5449831

Der GDF5/BMPR1B-Signalweg spielt eine essentielle Rolle in der Embryonalentwicklung der distalen Extremitätenabschnitte. GDF5, ein Mitglied der TGF-ß-Superfamilie, ist ein sezerniertes Protein, welches die Musterbildung und Organogenese der Finger sowie der Gelenke entscheidend beeinflusst. Mutationen in GDF5 und seinem Rezeptor BMPR1B führen zu verschiedenen Formen von Brachydaktylien, die durch eine Verkürzung der Phalangen und einer Fehlentwicklung von Gelenken gekennzeichnet sind. Ziel unserer Untersuchungen ist eine funktionelle in vitro und in vivo Analyse vor allem solcher GDF5-Mutationen, deren funktionelle Konsequenzen nicht erklärbar sind oder die durch den assoziierten Phänotyp bei unseren Patienten sehr ungewöhnlich erscheinen. Wir vermuten, dass Missense-Mutationen innerhalb der Prodomäne und der Prozessierungsstelle von GDF5 die Verfügbarkeit von aktivem Protein in der extrazellulären Matrix reduzieren. Spezifische Missense-Mutationen in der maturen Domäne könnten hingegen Teilfunktionen von GDF5 beeinträchtigen, wie die Interaktion mit dem Rezeptor BMPR1B oder dem GDF5-Antagonisten NOGGIN. Über die Positionsklonierung in einer großen Familie mit Brachydaktylie Typ A2 soll zudem ein weiteres Gen für diese Handfehlbildung identifiziert werden. Von unserem Gesamtkonzept versprechen wir uns grundlegende Erkenntnisse über die Rolle von GDF5 und BMPR1B im Regelnetzwerk der frühembryonalen Knochenentwicklung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen