FOR 5872:  Chaperon-vermittelte Regulation von krankheitsverursachenden amyloiden Proteinkonformationen in biomolekularen Kondensaten

• Fachliche Zuordnung: Biologie ; Medizin ; Physik
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545039200

Es ist bekannt, dass viele altersbedingte neurodegenerative Krankheiten durch Proteinfehlfaltung und -aggregation verursacht werden. Wir wissen jedoch noch immer nur sehr wenig darüber, wo und wann die krankheitsverursachenden Proteinkonformer entstehen und welche molekularen Mechanismen dem Entstehen dieser Konformer entgegenwirken könnten.Es konnte kürzlich gezeigt werden, dass biomolekulare Kondensate eine Schlüsselrolle bei der Fehlfaltung von Proteinen und der Entstehung von Krankheiten spielen, aber die molekularen und strukturellen Details müssen noch geklärt werden. In den letzten Jahren zeigte sich, dass molekulare Chaperone den Aufbau und die Eigenschaften von Proteinkondensaten regulieren können. Die strukturellen und molekularen Details, wie Chaperone die kondensationsbedingte Proteinaggregation regulieren, sind jedoch bisher noch nicht bekannt. In dieser Forschergruppe werden zwei Forschungsbereiche zusammengeführt, die in Deutschland traditionell stark sind, aber bisher weitgehend unabhängig voneinander aktiv waren: der Bereich der Proteinfaltung und der molekularen Chaperone und der Bereich der biomolekularen Kondensate. Die hier beantragte Forschergruppe stellt einen neuen Ansatz dar, um Krankheiten der Proteinfehlfaltung über Kondensate zu verstehen. Unser Hauptziel ist es, die Rolle der Chaperone bei der Regulierung kondensatbildender Proteine zu untersuchen und zu ergründen, wie die Faltung dieser Proteine mit der Kondensatbildung und der Bildung krankheitsbedingter Aggregate gekoppelt ist. Wir werden untersuchen, wie molekulare Chaperone den Zustand der Proteinfehlfaltung regulieren, und die Auswirkungen auf die kondensationsbedingte Aggregation quantifizieren. Dies wird durch theoretische Modellierung des Zusammenspiels zwischen Kondensation und Aggregation komplementiert. Wir sind überzeugt, dass dieses Forschungskonsortium ein dringend benötigtes Verständnis des Zusammenspiels zwischen Kondensaten, molekularen Chaperonen und Krankheiten der Proteinfehlfaltung liefern wird. Spezifische Ziele, die das Konsortium verfolgen wird, sind: 1. Bestimmung der Art und Weise, wie verschiedene Proteinkonformationen und Wechselwirkungen den Aufbau von Proteinkondensaten und deren Umwandlung in Amyloidfibrillen fördern. 2. Bestimmung, wie molekulare Chaperone zu Kondensaten rekrutiert werden und wie die Chaperonbindung die Konformationslandschaft und die Interaktionen von TDP-43, Tau und HTT verändert. 3. Aufklärung, wie Chaperone den Auf- und Abbau von Kondensaten sowie deren physikalische Eigenschaften und die Umwandlung in Aggregate. 4. Aufklärung, wie Chaperone die Entstehung von zytotoxischen Oligomeren und Aggregaten regulieren können, indem sie die Eigenschaften von Kondensaten verändern.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Internationaler Bezug: Israel

Projekte

• Chaperon-vermittelte Regulation der Phasenseparation von Huntingtin (HTT) (Antragstellerinnen Kirstein, Janine ;  Liu, Fan )
• Chaperoning disease-associated tau protein by the JDP/Hsp70 system (Antragstellerin Rosenzweig, Rina )
• Die Rolle molekularer Chaperone bei der Gestaltung der Assemblierungslandschaft von TDP-43 (Antragstellerinnen / Antragsteller Alberti, Simon ;  Mahamid, Ph.D., Julia )
• HTT exon-1 Fehlfaltung und Assemblierung während des Kondensationsprozesses unter dem Einfluss molekularer Chaperone (Antragsteller Ebbinghaus, Simon )
• Kondensations-abhängige Chaperoninteraktionen von Tau und TDP-43 im Gehirn (Antragstellerin Wegmann, Ph.D., Susanne )
• Koordinationsfonds (Antragstellerin Kirstein, Janine )
• Regulation der Tau-Phasentrennung und -Strain-Bildung durch das Hsp90-Chaperon-System (Antragsteller Zweckstetter, Markus )
• Theorie der Phasentrennung und Aggregation reguliert durch Chaperone (Antragsteller Weber, Christoph )
• Wechselwirkungen zwischen TDP-43 und kompartimentspezifischer Qualitätskontrollmaschinerie (Antragsteller Hipp, Ph.D., Mark S. )

• Sprecherin: Professorin Dr. Janine Kirstein