Funktionelle Analyse von DNA-Schädigungssignalwegen bei der Induktion von Seneszenz und Erhaltung von Telomerintegrität
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Telomere bilden die Endstücke der menschlichen Chromosomen, was für den Erhalt der Chromosomenstabilität von essentieller Bedeutung ist. Die Telomere verkürzen sich bei jeder Zellteilung um 50-100 Basenpaare. Aufgrund dieses Mechanismus ist die Teilungsfähigkeit menschlicher Zellen auf 50-70 Zellteilungen begrenzt. In Antwort auf eine kritische Verkürzung der Telomere verlieren menschliche Zellen irreversibel ihre Fähigkeit zur Zellteilung (Seneszenz) oder sterben ab (Apoptose). Es gibt zunehmend Hinweise, dass eine Verkürzung der Telomere zum Verlust der Regenerationsfähigkeit und zur Verminderung des Organerhalts im Rahmen der menschlichen Alterung und bei chronischen Erkrankungen beiträgt (z. B., Entwicklung von Leberzirrhose in Folge chronischer Lebererkrankungen). In Antwort auf eine kritische Verkürzung werden dysfunktionelle Telomere von der Zelle als geschädigte DNA wahrgenommen. Es kommt zur Aktivierung von DNA-Schädigungssignalwegen, die zum Proliferationsverlust oder Absterben der Zellen führen. Diese Aktivierung von DNA-Schädigungssignalwegen schützt den Organismus vor Tumorentstehung, kann aber im Gegenzug zum Verlust der Regenerationsfähigkeit und des Organerhalts führen. Unsere Arbeiten haben erstmals gezeigt, dass ein Ausschalten von einzelnen Komponenten der DNA-Schädigungssignalwege in alternden Mäusen mit verkürzten Telomeren zu einer Verbesserung der Stammzellfunktion und des Organerhalts führte ohne das Risiko der Krebsentstehung zu erhöhen. Diese Arbeiten zeigen, dass DNA-Schädigungssignalwege als Targets genutzt werden könnten für zukünftige Therapien, die auf eine Verbesserung der Regenerationsfähigkeit im Rahmen der Alterung und bei chronischen Erkrankungen zielen. Mögliche Einsatzgebiete sind Blutarmut im Alter sowie die Entwicklung von Leberzirrhose im rahmen chronischer Lebererkrankungen. Die Publikation unserer Ergebnisse hat ein großes Presse-Echo erhalten mit berichten im Fokus, Neon, Wiener Standard und zahlreichen anderen Tageszeitungen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Cdkn1a deletion improves stem cell function and lifespan of mice with dysfunctional telomeres without accelerating cancer formation. Nat Genet. 2007; 39:99-105
Choudhury RA, Ju Z, Djojosubroto MW, Schienke A, Lechel A, Schaetzlein S, Jiang H, Stepczynska A, Wang C, Buer J, Lee HW, von Zglinicki T, Ganser A, Schirmacher P, Nakauchi H, Rudolph KL
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Exo1 deletion impairs DNA damage signalling and prolongs lifespan of telomere dysfunctional mice. Cell 2007, 130:863-77
Schätzlein S, Kodandaramireddy NR, Ju Z, Lechel A, Stepzynska A, Lilli DR, Clark AB, Rudolph C, Kuhnel F, Wei K, Schlegelberger B, Schirmacher P, Kunkel TA, Greenberg RA, Edelmann W, Rudolph KL
