Untersuchung der allosterischen Modulation des Transkriptionsfaktors PPARγ

• Antragsteller: Professor Dr. Daniel Merk
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545080789

Der Ligand-aktivierte Transkriptionsfaktor Peroxisomen Proliferatoraktivierter Rezeptor gamma (PPARγ) kontrolliert Lipid-/Fettsäuremetabolit-abhängig die Genexpression und ist an der Regulation des Lipid- und Glucosestoffwechsels, der Fettgewebshomöostase, der Makrophagenpolarisation und Entzündungsprozessen beteiligt. Pharmakologische PPARγ Aktivierung durch die Wirkstoffklasse der Glitazone ist klinisch relevant in der Therapie von Typ 2 Diabetes und nicht-alkoholischer Fettleber. Glitazone wurden außerdem in klinischen Studien zu multipler Sklerose, Morbus Alzheimer und Krebs untersucht. Schwerwiegende Nebenwirkungen klassischer PPARγ Agonisten verhindern jedoch eine breitere therapeutische Anwendung und neue Ansätze, wie selektive PPARγ Modulatoren (sPPARγM) oder Liganden, die die Cdk5-abhängige PPARγ Phosphorylierung blockieren, haben bislang keinen Durchbruch gebracht. Neue Wege der PPARγ Modulation werden daher benötigt. Wir haben PPARγ Modulation durch oxidierte Vitamin E Metaboliten wie Garcinolsäure beobachtet, die interessanterweise zweifach an PPARγ bindet. Während die orthosterische Bindung den Glitazonen ähnelt, waren die Mechanismen und Effekte der allosterischen Wechselwirkung nicht bekannt. Bemerkenswerterweise zeigte Garcinolsäure völlig andere Effekte auf die Co-Rγegulatorrekrutierung an PPARγγ und die Genexpression als Pioglitazon, was eine unterschiedliche PPARγ-Modulation durch orthosterische und allosterische Liganden andeutete. Wir haben daher einen neuartigen PPARγγ-Liganden entwickelt, der selektiv an die allosterische jedoch nicht an die orthosterische Bindungsstelle bindet. Wie bei der zweifach bindenden Garcinolsäure unterschieden sich die molekularen Effekte dieses neuartigen PPARγ Modulators signifikant von Pioglitazon. Der allosterische Ligand konnte außerdem gleichzeitig mit Pioglitazon an PPARγ binden und zeigte in der Co-Kristallstruktur einen einzigartigen exponierten Bindemodus. Erste pharmakologische Untersuchungen deuteten nicht-kanonische Effekte und damit neues therapeutisches Potenzial an. Ziel dieses Projekts ist die Untersuchung und Nutzung allosterischer PPARγ Modulation: Hierfür werden wir (i) den allosterischen Liganden basierend auf der Co-Kristallstruktur zu einem selektiven, hochaffinen chemischen Tool optimieren, das sich für in vivo Studien eignet; (ii) untersuchen ob/welche andere(n) endogene(n) Moleküle wie Vitamin E Metabolite allosterische PPARγ Modulation ausüben; und (iii) die einzigartige exponierte Bindung allosterischer Liganden zur Entwicklung von Konjugaten (insbesondere PROTACs) nutzen, was zuvor aufgrund der vollständig umschlossenen Bindungsstelle orthosterischer PPARγ Liganden nicht möglich war. Damit wird das Projekt neue innovative chemische Tools zur Untersuchung der Biologie und des therapeutischen Potenzials (allosterischer) PPARγ Modulation erzeugen und Einblicke in eine mögliche physiologische Rγelevanz der allosterischen Bindungsstelle erbringen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen