Charakterisierung von Aldosteron-stimulierenden Faktoren im Fettgewebe als möglicher direkter Zusammenhang zwischen Übergewicht und Bluthochdruck
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Ziel dieses Projektes ist es, die Mechanismen zu charakterisieren, die dem durch Übergewicht induzierten Hyperaldosteronismus zugrunde liegen. Der mit Übergewicht assoziierte Hyperaldosteronismus wird als mögliche direkte Ursache des Bluthochdrucks diskutiert. 2005 haben wir unsere Forschung erfolgreich von Düsseldorf nach Dresden transferiert und die, für das Projekt nötigen Kollaborationen etabliert. Diese sind insbesondere die Kollaboration mit verschiedenen Chirurgischen Kliniken in Dresden und der Umgebung von Dresden sowie die Zusammenarbeit mit der "Protein Expression and Purification Unit" und der Massenspektrometrie am Max Planck Institut für Molekularbiologie und Genetik in Dresden In vorangegangenen Arbeiten konnten wir zeigen, dass Sekretionsprodukte humaner Adipozyten die Steroidogenese, insbesondere die Aldosteronsynthese, in einer humanen Nebennierenrinden Zelllinie stimulieren. Dieser Effekt konnte nun in humanen Nebennierenrindenzellen in Primärkultur verifiziert werden; eine wichtige Voraussetzung für eine physiologische und/oder pathophysiologischen Rolle dieser Interaktion. Wir konnten Wnt-Moleküle, insbesondere Wnt3a und WntlOb, die von Adipozyten sezerniert werden als einen der Mechanismen identifizieren, die für die Stimulation der adrenokortikalen Steroidogenese verantwortlich sind. Dieser Mechanismus der Stimulation ist für ca. 30% der beobachteten Stimulation der Aldosteronsekretion verantworltich. Aufgrund der wichtigen Rolle von Aldosteron in der Regulation der Elektrolyt Homeostase und des Blutdrucks, ist es von großer Bedeutung zu definieren, wie die Sekretion bei Übergewicht reguliert ist. Wir konnten zeigen, dass die, durch Adipokine induzierte Aldosteronsekretion zum Teil durch eine ERK1/2-abhängige Stimulation der Aktivität des "Steroidogenic Acute Regulatory Proteins" (StAR) vermittelt wird. Zusätzlich zu einer direkten Stimulation der Aldosteronsekretion könnte eine Sensitivierung der adrenokortikalen zona glomerulosa für Angiotensin II in der Entwicklung der Hypertension bei Übergewicht involviert sein. Unsere Daten zeigen, dass Adipokine tatsächlich neben einer direkten Stimulation der Aldosteronsekretion die Zellen sensitivieren und folglich die Stimulation durch Angiotensin II signifikant erhöhen. Eine mögliche Renin-unabhängige Stimulation der Aldosteronsekretion wurde in adipösen Patienten untersucht. Der Aldosteron/Renin Quotient war in der Gruppe adipöser hypertensiver im Vergleich zu adipösen normotensive Frauen signifikant erhöht, was einen Renin-unabhängigen Mechanismus vermuten lässt. Erhöhte LDLCholesterol Spiegel wurden als ein mögliche Ursache für den erhöhten Aldosteron/Renin Quotienten identifiziert. Wir konnten außerdem zeigen, dass humane Adipozyten direkt die Kardiomyocyten Kontraktilität hemmen. Diese Interaktion könnte zum erhöhten Risiko für Herzversagen bei übergewichtigen Patienten beitragen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2006) Human adipocytes attenuate cardiomyocyte contraction: characterization of an adipocyte-derived negative inotropic activity. FASEB J. 20, 1653-1659.
Lamounier-Zepter, V., Ehrhart-Bornstein, M., Karczewski, P., Haase, H., Bornstein, S.R., and Morano.l.
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(2006) Increased aldosterone/renin quotient in obese hypertensive women. Possible role of LDL. Horm. Metab Res. 38, 471-475.
Lamounier-Zepter, V., Rotthoff, T., Ansurudeen, L, Kopprasch, S., Scherbaum, W.A., Ehrhart-Bornstein, M., and Bornstein, S.R.
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(2006) Vascular-adrenal niche-endothelial cellmediated sensitization of human adrenocortical cells to angiotensin II. Horm. Metab. Res. 38:476-480
Ansurudeen, I., Kopprasch, S., Ehrhart-Bornstein, M., Willenberg, H.S., Krug, A.W., Funk, R.H. and Bornstein, S.R.
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(2007) Adipocyte-derived products induce the transcription of the StAR promoter and stimulate aldosterone and cortisol secretion from adrenocortical cells through the Wntsignaling pathway. Int. J. Obes. 37:864-870
Schinner, S., Willenberg, H.S., Krause, D., Schott, M., Lamounier-Zepter, V., Krug, A.W., Ehrhart-Bornstein, M. and Bornstein, S.R., and Scherbaum, W.A.
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(2007) Endothelial cell-mediated regulation of aldosterone release from human adrenocortical cells. Mol. Cell. Endocrinol. 265-266:150-156
Ansurudeen, l., Kopprasch, S., Ehrhart-Bornstein, M. and Bornstein, S.R., Willenberg H.S.
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(2007) Human Adipocytes Induce an ERK1/2 MAPkinases - mediated Upregulation of Steroidogenic Acute Regulatory Protein (StAR) and an Angiotensin II - Sensitization in Human Adrenocortical Cells. Int. J.Obes. 37:1605-1616
Krug, A.W., Vleugels, K., Schinner, S., Lamounier-Zepter, V., Ziegler, G.G., Bornstein, S.R., and Ehrhart-Bornstein, M.
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(2008) Adrenocortical changes and arterial hypertension in lipoatrophic A-ZIP/F-1 mice. Mol. Cell. Endocrinol. 280:39-46
Lamounier-Zepter, V., Bornstein, S.R., Kunes, J., Zicha, J., Krsek, M,, Ehrhart- Bornstein, M., Ziegler, G.G., Kiessling, A., Funk, R.H. and Haluzik, M.
