Charakterisierung eines dritten Gens für Familiäre Hemiplegische Migräne und Untersuchung von Genotyp-Phänotyp-Korrelationen bei FHM
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die wesentlichen im Rahmen des Projektes erarbeiteten Ergebnisse lassen sich folgendermaßen zusammenfassen: (i) Die bisher bekannten mit FHM assoziierten SCNIA-Mutationen zeigen unterschiedliche elektrophysiologische Effekte, wobei bei Untersuchung im Kontext des genuinen SCNIA-Kanals ein loss-of-function-Effekt zu überwiegen scheint. Um die genauen molekularen Pathomechanismen der FHM3 zu entschlüsseln, sind weitere Arbeiten, idealerweise in vivo im Tiermodell, erforderlich. (ii) Häufige Varianten in den FHM-Genen FHMl-3, wie auch in einer Vielzahl anderer lonentransporter / -kanäle, scheinen keine übergeordnete Rolle für die Suszeptibilität für die häufigen Migräne-Formen MA und MO zu spielen. Mutationen in den FHM-Genen (v.a. in ATPIA2) finden sich jedoch bei einer Untergruppe von Patienten mit einer sporadischen hemiplegischen Migräne (SHM). (iii) FHM2-Mutationen in ATPIA2 weisen bei funktioneller Untersuchung ein weites Spektrum molekularer Phänotypen auf, die weit über den ursprünglich vermuteten reinen loss-of-function-Effekt hinausgehen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Mutation in the neuronal voltage-gated sodium channel SCNIA in familial hemiplegia migraine. Lancet 2005; 366:371-7
Dichgans M, Freilinger T, Eckstein G, Babini E, Lorenz-Depiereux B, Biskup S
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Systematic analysis of three FHM genes in 39 sporadic patients with hemiplegic migraine. Neurology 2007; 69:2170-6
de Vries B, Freilinger T, Vanmolkot KR, Koenderink JB, Stam AH, Terwindt GM
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The novel P.L1649Q mutation in the SCNIA epilepsy gene is associated with familial hemiplegic migraine: genetic and functional studies. Mutation in brief #957. Online. Hum Mutat 2007; 28:522
Vanmolkot KR, Babini E, de Vries B, Stam AH, Freilinger T, Terwindt GM
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The novel p.L1649Q mutation in the SCNIA epilepsy gene is associated with familial hemiplegic migraine: genetic and functional studies. Mutation in brief #957. Online. Hum Mutat 2007; 28:522
Vanmolkot KR, Babini E, de Vries B, Stam AH, Freilinger T, Terwindt GM
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A highdensity association screen of 155 ion transport genes for involvement with common migraine. Hum Mol Genet 2008; 17:3318-31
Nyholt DR, LaForge KS, Kallela M, Alakurtti K, Anttila V, Farkkila M
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Divergent sodium chaimel defects in familial hemiplegic migraine. Proc Nati Acad Sci USA . 2008;105:9799-804
Kahlig KM, Rhodes TH, Pusch M, Freilinger T, Pereira-Monteiro JM, Ferrari MD
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Diverse functional consequences of mutations in the Na+/K+-ATPase alpha2-subunit causing familial hemiplegic migraine type 2. J Biol Chem 2008; 283: 31097-106
Tavraz NN, Friedrich T, Durr KL, Koenderink JB, Bamberg E, Freilinger T
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Expansion of the phenotypic spectrum ofthe CACNAIA T666M mutation: a family with familial hemiplegic migraine type 1, cerebellar atrophy and mental retardation. Cephalalgia 2008; 28:403-7
Freilinger T, Bohe M, Wegener B, Muller-Myhsok B, Dichgans M, Knoblauch H
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Impaired plasma membrane targeting or protein stability by certain ATP1A2 mutations identified in sporadic or familial hemiplegic migraine. Channels (Austin) 2009; 3:82-7
Tavraz NN, Durr KL, Koenderink JB, Freilinger T, Bamberg E, Dichgans M
