Charakterisierung eines dritten Gens für Familiäre Hemiplegische Migräne und Untersuchung von Genotyp-Phänotyp-Korrelationen bei FHM

• Applicant: Professor Dr. Martin Dichgans
• Subject Area: Clinical Neurology; Neurosurgery and Neuroradiology
• Term: from 2005 to 2009
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5451235

• Final Report Year: 2009

Final Report Abstract

Die wesentlichen im Rahmen des Projektes erarbeiteten Ergebnisse lassen sich folgendermaßen zusammenfassen: (i) Die bisher bekannten mit FHM assoziierten SCNIA-Mutationen zeigen unterschiedliche elektrophysiologische Effekte, wobei bei Untersuchung im Kontext des genuinen SCNIA-Kanals ein loss-of-function-Effekt zu überwiegen scheint. Um die genauen molekularen Pathomechanismen der FHM3 zu entschlüsseln, sind weitere Arbeiten, idealerweise in vivo im Tiermodell, erforderlich. (ii) Häufige Varianten in den FHM-Genen FHMl-3, wie auch in einer Vielzahl anderer lonentransporter / -kanäle, scheinen keine übergeordnete Rolle für die Suszeptibilität für die häufigen Migräne-Formen MA und MO zu spielen. Mutationen in den FHM-Genen (v.a. in ATPIA2) finden sich jedoch bei einer Untergruppe von Patienten mit einer sporadischen hemiplegischen Migräne (SHM). (iii) FHM2-Mutationen in ATPIA2 weisen bei funktioneller Untersuchung ein weites Spektrum molekularer Phänotypen auf, die weit über den ursprünglich vermuteten reinen loss-of-function-Effekt hinausgehen.

Publications

• Mutation in the neuronal voltage-gated sodium channel SCNIA in familial hemiplegia migraine. Lancet 2005; 366:371-7
  Dichgans M, Freilinger T, Eckstein G, Babini E, Lorenz-Depiereux B, Biskup S
  
• Systematic analysis of three FHM genes in 39 sporadic patients with hemiplegic migraine. Neurology 2007; 69:2170-6
  de Vries B, Freilinger T, Vanmolkot KR, Koenderink JB, Stam AH, Terwindt GM
  
• The novel P.L1649Q mutation in the SCNIA epilepsy gene is associated with familial hemiplegic migraine: genetic and functional studies. Mutation in brief #957. Online. Hum Mutat 2007; 28:522
  Vanmolkot KR, Babini E, de Vries B, Stam AH, Freilinger T, Terwindt GM
  
• The novel p.L1649Q mutation in the SCNIA epilepsy gene is associated with familial hemiplegic migraine: genetic and functional studies. Mutation in brief #957. Online. Hum Mutat 2007; 28:522
  Vanmolkot KR, Babini E, de Vries B, Stam AH, Freilinger T, Terwindt GM
  
• A highdensity association screen of 155 ion transport genes for involvement with common migraine. Hum Mol Genet 2008; 17:3318-31
  Nyholt DR, LaForge KS, Kallela M, Alakurtti K, Anttila V, Farkkila M
  
• Divergent sodium chaimel defects in familial hemiplegic migraine. Proc Nati Acad Sci USA . 2008;105:9799-804
  Kahlig KM, Rhodes TH, Pusch M, Freilinger T, Pereira-Monteiro JM, Ferrari MD
  
• Diverse functional consequences of mutations in the Na+/K+-ATPase alpha2-subunit causing familial hemiplegic migraine type 2. J Biol Chem 2008; 283: 31097-106
  Tavraz NN, Friedrich T, Durr KL, Koenderink JB, Bamberg E, Freilinger T
  
• Expansion of the phenotypic spectrum ofthe CACNAIA T666M mutation: a family with familial hemiplegic migraine type 1, cerebellar atrophy and mental retardation. Cephalalgia 2008; 28:403-7
  Freilinger T, Bohe M, Wegener B, Muller-Myhsok B, Dichgans M, Knoblauch H
  
• Impaired plasma membrane targeting or protein stability by certain ATP1A2 mutations identified in sporadic or familial hemiplegic migraine. Channels (Austin) 2009; 3:82-7
  Tavraz NN, Durr KL, Koenderink JB, Freilinger T, Bamberg E, Dichgans M