Genetische Grundlagen der Cholesterin-Gallensteinentstehung im Inzuchtmausmodell: Untersuchung von Gallensteinempfänglichkeits- (Lith) Genen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Gallensteine sind in Deutschland außerordentlich häufig und verursachen durch Schmerzen und Komplikationen hohe Kosten für das Gesundheitssystem. Das individuelle Risiko der Gallensteinentstehung wird durch Interaktionen von genetischen Risikofaktoren und Umweltfaktoren bestimmt. Bei den genetischen Risikofaktoren handelt es sich um die Gallensteinbildung begünstigende „lithogene“ Varianten der so genannten LITH-Gene. Nachdem zuvor Lith-Gene in systematischen Kopplungsuntersuchungen am Mausmodell der Cholelithiasis identifiziert wurden, erfolgte jetzt die Übertragung dieser Ergebnisse auf Untersuchungen am Menschen. Hierfür stand eine sorbische Population von > 1000 Probanden mit einer Gallensteinprävalenz von ca. 20% zur Verfügung. In einem genomweiten Ansatz erfolgte eine genomweite Assoziationsstudie in allen sorbischen Probanden. Es wurden 417 Genvarianten in 121 Genen detektiert, die mit dem Gallensteinleiden assoziiert waren (P < 0,001). In einem mehrstufigen Auswahlverfahren wurden diese Genvarianten basierend auf der Konkordanz von LITH-Genen im Mausmodell und beim Menschen auf insgesamt 13 Gene eingegrenzt. Repräsentative Genvarianten in drei dieser Gene wurden in einer zweiten Kohorte von Gallensteinträgern und Kontrollprobanden bestätigt: GAD2, KLF3 und PALLD. In einem zweiten Ansatz wurde eine mögliche Assoziation genetischer Varianten vielversprechender Kandidatengene mit dem Gallensteinleiden gezielt untersucht. Für die Gene ABCC2 (kodiert den Bilirubintranspoarter MRP2), CCKAR (kodiert den Cholezystokininrezeptor) und TGR5 (kodiert den Gallensalzrezeptor GPBAR1) fand sich kein Anhalt für eine Assoziation genetischer Varianten mit der Cholelithiasis. Eine Variante des intestinalen Hormons FGF19 war mit FGF19 Serumspiegeln assoziiert, die bei Gallensteinträgern höher waren als bei Kontrollprobanden. Varianten der Gene IL4 (kodiert Interleukin 4) und ALOX5 (kodiert die Arachidonat-5-Lipoxygenase, ein Schlüsselenzym der Leukotriensynthese) waren mit der Cholelithiasis assoziiert und deuten auf eine genetisch determinierte proinflammatorischen Prädisposition hin. Diese könnte die Formation eines Muzingels in der Gallenblase begünstigen und das Risiko der Entstehung von Gallensteinen erhöhen. In der Zukunft sind Untersuchungen wünschenswert, die unsere Ergebnisse bestätigen und weitere genetische Risikofaktoren und deren Interaktionen mit Umweltfaktoren identifizieren. Anschließend sollten hieraus abgeleitete prophylaktische Strategien prospektiv evaluiert werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2008). Hepatic insulin resistance ties cholesterol gallstone formation and the metabolic syndrome. Ann Hepatol 7:262-264
Kovacs P, Kurtz U, Wittenburg H
- (2009). A variant of the SLC10A2 gene encoding the apical sodium-dependent bile acid transporter is a risk factor for gallstone disease. PLoSONE 4: e7321
Renner O, Harsch S, Schaeffeler E, Winter S, Schwab M, Krawczyk M, Rosendahl J, Wittenburg H, Lammert F, Stange EF
- (2010). Entstehung des Gallensteinleidens: Risikogruppen und Ansätze für Prävention. Med Welt 61: 213-218
Mirzakhyl S, Wittenburg H
- (2010). Hereditary liver disease: Gallstones. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010 24: 747-756
Wittenburg H
- (2010). Hormonale und metabolische Funktionen des Dünndarms. Internist 51: 695-701
Wittenburg H, Tennert U, Mössner J
- (2010). The mouse mutation “Thrombocytopenia and cardiomyopathy” (trac) disrupts Abcg5: a spontaneous single gene model for human hereditary phytosterolemia/sitosterolemia. Blood 115: 1267-1276
Chase TH, Lyons BL, Bronson R, Foreman O, Donahue LR, Burzenski L, Gott B, Lane P, Harris B, Ceglarek U, Thiery J, Wittenburg H, Thon JN, Italiano JE, Johnson KR, Shultz LD
- (2011). Effects of SLC10A2 variant rs9514089 on gallstone risk and serum cholesterol levels – meta-analysis of three independant cohorts. BMC Med Genet. 2011;12:149
Tönjes A, Wittenburg H, Halbritter J, Renner O, Harsch S, Stange EF, Lammert F, Stumvoll M, Kovacs P
- (2012). Genetic and functional idendification of the likely cuasitive variant for cholesterol gallstone disease at the ABCG5/8 lithogenic locus. Hepatology
von Kampen O, Buch S, Nothnagel M, Azocar L, Molina H, Brosch M, Erhart W, von Schönfels W, Egberts J, Seeger M, Arlt A, Balschun T, Franke A, Lerch MM, Mayerle J, Kratzer W, Boehm BO, Huse K, Schniewind B, Tiemann K, Jiang ZY, Han TQ, Mittal B, Srivastava A, Fenger M, Jørgensen T, Schirin-Sokhan R, Tönjes A, Wittenburg H, Stumvoll M, Kalthoff H, Lammert F, Tepel J, Puschel K, Becker T, Schreiber S, Platzer M, Völzke H, Krawczak M, Miquel JF, Schafmayer C, Hampe J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/hep.26009) - (2012). Hepatobiliary transport and gallstone formation. In: Hepatobiliary transport in health and disease. Hrsg: Häussinger, Keitel, Kubitz. Walter de Gruyter Berlin/Boston, S. 195-205, ISBN 978-3-11-027899-6
Wittenburg H
