Mutations- und Deletionsanalysen der Gene SALL1 und SALL4 bei Patienten mit Townes-Brocks-Syndrom, Okihiro-Syndrom, Holt-Omram-Syndrom und verwandten Krankheitsbildern

• Antragsteller: Professor Dr. Jürgen Kohlhase
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2008
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5452075

• Erstellungsjahr: 2008

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Im Rahmen des beantragten Projekts wurden eine Vielzahl von Patienten mit Holt- Oram-, Okihiro- und Townes-Brocks-Syndrom auf Mutationen in den Genen SALL1, SALL4 und TBX5 untersucht und daraus neue Erkenntnisse zur Genotyp-Phänotyp- Beziehung gewonnen. Deletionsanalysen wurden für SALL4 fortgeführt und neue Erkenntnisse über den Effekt größerer Deletionen erhalten, die anders als Punktmutationen auch zu einer mentalen Retardierung fuhren können. Die Deletionsanalyse von SALL1 bei Patienten mit Townes-Brocks-Syndrom bewies erstmals, dass dieser Phänotyp, anders als bei Mäusen, beim Menschen allein durch eine Gendosisverminderung (Haploinsuffizienz) entstehen kann. Die Deletionsanalyse in TBX5 bei Holt-Oram-Syndrom zeigte, dass solche Deletionen in 3-5% der Patienten vorkommen. Eine gemeinsame Deletion beider Gene TBX5 und TBX3 wurde in einer Familie beschrieben und fuhrt interessanter Weise nur zu einem milden Phänotyp, der Anomalien des Holt-Oram- und des Ulna-Mamma-Syndroms vereinigt. Insgesamt konnten durch unsere Analysen größere Deletionen als wichtige, bisher unterschätzte Krankheitsursache dargestellt und die Analyse mittels qPCR als versatile Technik zur Aufklärung solcher Deletionen beschrieben werden.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• 2005. A family with Duane anomaly and distal limb abnormalities: A further family with the arthrogryposisophthalmoplegia syndrome. Am JMed Genet A 139:123-126.
  McCann E, Fryer AE, Newman W, Appleton RE, Kohlhase J.
  
• 2005. Exclusion of TCOF1 mutations in a case of bilateral Goldenhar syndrome and one familial case of microtia with meatal atresia. Clin Dysmorphol 14:67-71.
  Thiel CT, Rosanowski F, Kohlhase J, Reis A, Rauch A.
  
• 2005. Oculo auriculo-vertebral spectrum (OAVS): clinical evaluation and severity scoring of 53 patients and proposal for a new classification. European Journal of Medical Genetics 48:397-411.
  Tasse C, Bohringer S, Fischer S, Ludecke HJ, Albrecht B, Horn D, Janecke A, Kling R, Konig R, Lorenz B, Majewski F, Maeyens E, Meinecke P, Mitulla B, Mohr C, Preischl M, Umstadt H, Kohlhase J, Gillessen-Kaesbach G, Wieczorek D.
  
• 2005. SALL1 mutation analysis in Townes-Brocks syndrome: twelve novel mutations and expansion of the phenotype. Hum Mutat 26:282.
  Botzenhart EM, Green A, llyina H, Konig R, Lowry RB, Lo IF, Shohat M, Burke L, McGaughran J, Chafai R, Pierquin G, Michaelis RC, Whiteford ML, Simola KO, Rosier B, Kohlhase J.
  
• 2005. SALL4 mutations in Okihiro syndrome (Duane-radial ray syndrome), aero-renal-ocular syndrome, and related disorders. Hum Mutat 26:176-183.
  Kohlhase J, Chitayat D, Kotzot D, Ceylaner S, Froster UG, Fuchs S, Montgomery T, Rosler B.
  
• 2006. A SALL4 zinc finger missense mutation predicted to result in increased DNA binding affinity is associated with cranial midline defects and mild features of Okihiro syndrome. Hum Genet 119:154-161.
  Miertus J, Borozdin W, Frecer V, Tonini G, Bertok S, Amoroso A, Miertus S, Kohlhase J.
  
• 2006. Contiguous hemizygous deletion of TBX5, TBX3, and RBM19 resulting in a combined phenotype of Holt-Oram and ulnar-mammary syndromes. Am J Med Genet A 140:1880-1886.
  Borozdin W, Bravo-Ferrer Acosta AM, Seemanova E, Leipoldt M, Bamshad MJ, Unger S, Kohlhase J.
  
• 2006. Expanding the spectrum of TBX5 mutations in Holt-Oram syndrome: detection of two intragenic deletions by quantitative real time PCR, and report of eight novel point mutations. Hum Mutat 27:975-976.
  Borozdin W, Bravo Ferrer Acosta AM, Bamshad MJ, Botzenhart EM, Froster UG, Lemke J, Schinzel A, Spranger S, McGaughran J, Wand D, Chrzanowska KH, Kohlhase J.
  
• 2006. Mosaic trisomy 8 and Townes-Brocks syndrome due to a novel SALL1 mutation in the same patient. Am J Med Genet A 140:649-651.
  Walter KM, Greenhalgh KL, Newbury-Ecob RA, Kohlhase J.
  
• 2006. SALL1 mutations in sporadic Townes-Brocks syndrome are of predominantly paternal origin without obvious paternal age effect. Am J Med Genet A 140:1904-1908.
  Böhm J, Munk-Schulenburg S, Feischer S, Kohlhase J.
  
• 2006c. Detection of heterozygous SALL1 deletions by quantitative real time PCR proves the contribution of a SALL1 dosage effect in the pathogenesis of Townes- Brocks syndrome. Hum Mutat 27:211-212.
  Borozdin W, Steinmann K, Albrecht B, Bottani A, Devriendt K, Leipoldt M, Kohlhase J.
  
• 2006. A family with features overlapping Okihiro syndrome, hemifacial microsomia and isolated Duane anomaly caused by a novel SALL4 mutation. Am J Med Genet A 140:222-226.
  Terhal P, Rosier B, Kohlhase J.
  
• 2007. Confirmation of EP300 gene mutations as a rare cause of Rubinstein-Taybi syndrome. Eur J Hum Genet 15:837-842.
  Zimmermann N, Acosta AM, Kohlhase J, Bartsch O.
  
• 2007. Esophageal atresia, hypoplasia of zygomatic complex, microcephaly, cup-shaped ears, congenital heart defect, and mental retardation new MCA/MR syndrome in two affected sibs and a mildly affected mother? Am J Med Genet A 143:1135-1142.
  Wieczorek D, Shaw-Smith C, Kohlhase J, Schmitt W, Suiting K, Coffey A, Howard E, Hehr U, Gillessen-Kaesbach G.
  
• 2007. Kidney failure in Townes- Brocks syndrome: An under recognized phenomenon? Am J Med Genet A 143:2588- 2591.
  Reardon W, Casserly LF, Birkenhager R, Kohlhase J.
  
• 2007. Multigene deletions on chromosome 20q13.13-q13.2 including SALL4 result in an expanded phenotype of Okihiro syndrome plus developmental delay. Hum Mutat 28:830.
  Borozdin W, Graham JM, Jr., Böhm D, Bamshad MJ, Spranger S, Burke L, Leipoldt M, Kohlhase J.
  
• 2007. Townes-Brocks syndrome: twenty novel SALL1 mutations in sporadic and familial cases and refinement of the SALL1 hot spot region. Hum Mutat 28:204-205.
  Botzenhart EM, Bartalini G, Blair E, Brady AF, Elmslie F, Chong KL, Christy K, Torres-Martinez W, Danesino C, Deardoiff MA, Fryns JP, Mariin S, Garcia-Minaur S, Hellenbroich Y, Hay BN, Penttinen M, Shashi V, Terhal P, Van Maldergem L, Whiteford ML, Zackai E, Kohlhase J.