Der Mechanismus von Tafazzin, einem Schlüsselenzym im mitochondrialen Lipidstoffwechsel

• Antragsteller: Professor Dr. Volker Zickermann
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Strukturbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545208867

Das Phospholipid Cardiolipin (CL) ist ein wichtiger Baustein mitochondrialer Membranen. Während andere Phospholipide nur zwei Acylketten tragen, bindet CL ingesamt vier Fettsäurereste. Die Zahl der Doppelbindungen in den gebunden Acylketten ist für die physikochemischen Eigenschaften von CL von Bedeutung. Um diese Eigenschaften an die lokal in der Membran vorherrschenden Bedingungen anzupassen, durchläuft das CL nach seiner Synthese einen Umbauprozess. Dabei wird zunächst ein Fettsäurerest durch eine Phopshpolipase abgespalten und es entsteht Mono-Lyso-Cardiolipin (MLCL). Die Acyltransferase Tafazzin füllt die entstandene Lücke wieder auf, indem es eine Fettsäure von einem Donorlipid auf MLCL überträgt. Mutationen im Tafazzin Gen führen zum Barth Syndrom. Diese seltene Erbkrankheit ist durch pathologische Veränderung der Herz- und Skelettmuskulatur, sowie durch Wachstumsverzögerung und eine Neutropenie gekennzeichnet. Das Barth Syndrom wurde 1983 erstmalig beschrieben, aber der Zusammenhang mit dem Metabolismus von CL wurde erst einige Jahre später aufgeklärt. Wir haben kürzlich die erste 3D Struktur von Tafazzin veröffentlicht und wollen nun auf Basis dieser Strukturinformationen den molekularen Mechanismus der Acyltransferase Reaktion aufklären. Dadurch werden wir auch zu einem besseren Verständnis des Barth Syndroms beitragen. Mein Labor arbeitet mit der aeroben Hefe Yarrowia lipolytica um die Struktur und Funktion mitochondrialer Enzymkomplexe aufzuklären. Wir sind besonders am respiratorischen Komplex I interessiert, der eine zentrale Rolle im Energiestoffwechsel einnimmt. Komplex I besteht aus mehr als 40 Untereinheiten, die während seiner Biogenese korrekt zusammengesetzt werden müssen. Wir konnten zeigen, dass Tafazzin in der Hefe Teil eines Assemblierungsintermediates des respiratorischen Komplex I ist. Auch in einem menschlichen Zellkultursystem zur Untersuchung des Barth Syndroms gibt es einen Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen dem CL Umbau und der Assemblierung von Komplex I. Das zweite Ziel dieses Projektes ist es, die funktionale Verbindung zwischen Tafazzin und der Assemblierung von Komplex I besser zu verstehen. Um unsere beiden Ziele zu erreichen, werden wir biochemische und molekularbiologische Arbeitstechniken mit Elektronenmikroskopie, Lipidanalytik und molekulardynamischen Simulationen kombinieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen