Untersuchungen an A2A und A2AA3 knock-out Mäusen zur Entstehung von Organschäden und Abwehr von bakteriellen Infektionen bei polymikrobieller Sepsis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ausgehend von der gut dokumentierten anti-inflamamtorischen und damit in zahlreichen Entzündungsmodellen aufgezeigten gewebe- und organprotektiven Funktion des Adenosin A2A Rezeptor-Signalweges, wurde in der vorliegenden Untersuchung die Rolle des A2A Rezeptors am Modell des fulminant verlaufenden septischen Schocks nach zökaler Ligation und Punktion an A2A Rezeptor Knock Out Mäusen und WT Tieren analysiert. Die Ergebnisse zeigen erstmals eine völlig unerwartete „paradoxe“ pro-inflammatorische Rolle des Adenosin A2A Rezeptor Signalweges beim hyperakut verlaufenden septischen Schocks infolge einer schweren intraabdominellen polymikrobiellen Infektion auf. Anstelle des zu erwartenden Todes durch Hyperinflammation tritt dieser bei A2A KO Mäusen aufgrund einer unkontrollierten Keimexpansion infolge einer hypoinflammatorischen Immunsuppression ein. Die Lunge stellt dabei eine Ausnahme dar, die im Sinne der bisher gesicherten antiinflammatorischen Wirkungen des Adenosin A2A Rezeptor Signalweges durch die Aktivierung desselben geschützt wird. Die polymorphkernigen Leukozyten (PMNL) spielen in diesem Modell der hämatogenen pulmonalen Inflammation eine nur untergeordnete Rolle, da diese Zellen in die Lunge und insbesondere deren Alveolarräume kaum bzw. nicht sequesterieren und die A2A Rezeptoren auf zirkulierenden PMNL gegenüber endogenem Adenosin desensitivieren. Weiterführende Folgeuntersuchungen sollten den Mechanismus bzw. die. Mechanismen der hier am vorliegenden kliniknahen Modell des septischen Schocks erstmals aufgezeigten „paradoxen“ pro-inflammatorischen Funktion des A2A Rezeptors identifizieren. Kernfragen dabei sind, i) zu welchen Veränderungen die genetisch-bedingte Defizienz des Adenosin A2A Rezeptors in KO-Mäusen führt, die eine hypo-inflammatorische und immunsuppressive Reaktion auf eine schwere bakterielle Infektion bedingen, ii) warum die Lunge davon ausgenommen ist, und iii) welche Mechanismen der Adenosin A2A Rezeptor-abhängigen Stimulation der Leuko- bzw. Granulopoese unter den Bedingungen einer schweren Infektion zu Grunde liegen. Die Antworten auf diese Fragen sind nicht nur für die klinisch-orientierte Grundlagenforschung, sondern auch für das Verständnis der unter klinischen Bedingungen bei Patienten mit septischem Schock häufig anzutreffenden Situation einer pulmonalen Inflammation bei peripherer Immunsuppression von großem Interesse.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Endotoxin führt zur Desensitivierung des A2A Rezeptors in der Sepsis. Anästh Intensivmed 2008; 7: 363-405
Kreth S, Kaufmann I, Ledderose C, Thiel M
- Reduced ligand affinity leads to an impaired function of the adenosine A2A receptor of human granulocytes in sepsis. J Cell Mol Med 2009; 13(5): 985-94
Kreth S, Kaufmann I, Ledderose C, Luchting B, Thiel M
- Rolle des Adenosin-A2A-Rezeptor Signalweges im murinen Sepsismodell. Anästh Intensivmed 2010; 7: 387-430
Kaufmann I, van der Heide V, Thiel M
